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利培酮升级之路:全球改良型新药的典范

原标题:利培酮升级之路:全球改良型新药的典范

自今年3月份国家发布新的注册分类以来,改良型新药成为全国医药研发界讨论的热点。其中,注射用利培酮微球作为行业典范,格外引人瞩目。

其实,微球制剂只是利培酮产品升级之路上的重要一段,这次笔者来系统地谈一谈有关利培酮的一些故事,顺便分享个人的一些思考,不当之处还望各位同仁指正。

利培酮的改造:大招连发

利培酮为抗精神分裂的经典老药,已经在临床上使用了20多年,为第二代抗精神分裂药物的First-in-class。该药最早于1992年在英国上市,1993年登陆美国。与第一代抗精神分裂药相比,其极少的椎体外系反应及良好的疗效使其稳居一线用药地位,也是该药奠定了强生在CNS领域全球领头羊的地位。

据笔者统计,从1993年到2014年,利培酮常规制剂(Risperdal:口服片、口服液、口崩片)共给强生带来了至少超过300亿美金的销售收入。

「专利悬崖」从来就是国际巨头们的梦魇,利培酮当然也不会例外。Risperdal口服片、口服液、口崩片三个产品的专利分别于2008、2009及2012年到期。其市场份额在2008年呈「断崖式」下滑。

Risperdal的「专利悬崖」

数据来源:ThomsonReutersCortellis

其实,早在2008年专利悬崖到来之前,强生就已提早布局了应对策略:对利培酮进行了系列改造升级。

产品生命周期的维护策略有多种,在对利培酮的改造升级中,强生将这些策略发挥到了极致。

总结一下,脉络应该是这样的:

数据来源:FDA、Insight数据库

得益于强生行之有效的策略,已上市的利培酮系列产品(排除处于市场导入期的InvegaTrinza)在美国近几年的市场表现相当出色:相较于2007年Risperdal创造的全球销售峰值(34亿美金),仅2015年的美国市场,RisperdalConsta、Invega、InvegaSustenna三个产品的销售额就已逼近25亿美金。

已上市利培酮产品在美国的市场表现

数据来源:IMS

利培酮微球:第一个神话

长效注射用利培酮微球(RisperdalConsta),2002年8月在德国首次上市,该制剂为全球首个用于非典型精神分裂的长效注射剂,也是目前唯一一个可同时用于精神分裂和双向情感障碍的长效注射剂。给药频率为两周一次。

与常规制剂相比,提高患者顺应性是该制剂的一大优势。但个人认为,其最大的优势在于:Consta能够显著降低双向情感障碍的复发率(从56%降到30%)。这个临床优势的意义非常重大:

一方面,降低疾病的复发率能够减轻患者及其家庭的痛苦;

另一方面,复发率的降低意味着住院率的降低,从整个国家的医疗支出角度来看,直接减轻了整个国家医疗体系的负担。

在笔者看来,RisperdalConsta的出现是人类抗精神病历程上的一个里程碑,它创造了该领域药物治疗的第一个神话。

Consta的有效性

数据来源:Johnson&Johnson

笔者粗略的算了下,截至2015年底,Consta已给强生带来了至少超过136亿美金的销售收入。

自上市以来,RisperdalConsta销售额经过10年的高速增长后,于2011年达到顶峰(约16亿美金),之后缓慢下滑。

与Risperdal常规制剂的「断崖式」下滑相比,RisperdalConsta的下滑更加平缓(2015年的销售额接近10亿美金,路透预测该药2021年销售额仍为4.8亿美金),这一点体现了高技术难度的新型制剂在延长产品生命周期方面的持久性。

RisperdalConsta全球年度销售额

数据来源:ThomsonReutersCortellis

Invega:绝非代谢产物那么简单

利培酮的主要代谢产物为9-羟利培酮,也就是大名鼎鼎的帕利哌酮。其药理活性较利培酮低,但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。

围绕该化合物,强生采用了两种研发策略:

一是帕利哌酮的口服缓释制剂;

二是帕利哌酮前药的长效及超长效注射剂。

Invega为帕利哌酮控释片,该制剂最早于2006年12月登陆美国市场,为目前全球唯一一个获批用于分裂情感性精神病的口服制剂。技术上,Invega采用了闻名制药界的OROS平台技术。与普通制剂相比,OROS技术可使该药血药浓度更平稳,在提高顺应性的同时,降低了不良反应。

Invega制剂结构原理图

数据来源:Johnson&Johnson

此外,在分裂情感性精神病领域,无论是单药治疗还是与其他药联合使用,Invega都表现出了出色的临床优势。

Invega的临床优势

数据来源:Johnson&Johnson

该制剂专利已于2015年到期。目前,Allergan及Mylan仿制品的出现结束了Invega的快速增长,其全球销售顶峰也锁定在了2014年的6.5亿美金。

InvegaSustenna:另一个神话

InvegaSustenna为棕榈酸帕利哌酮注射剂,2009年12月在美国首次上市,获批适应症有两个:一是精神分裂,二是情感分裂性精神病的情绪稳定及抑郁。

该药活性成分为棕榈酸帕利哌酮。帕利哌酮与棕榈酸成酯后溶解度变得极低,结合NanoCrystal制剂技术可制备成混悬注射剂。InvegaSustenna肌肉注射后,在人体酯化酶的作用下缓慢释放出帕利哌酮起效,释放周期4周。

在抗精神分裂方面,该药与RisperdalConsta的有效性基本持平(PANSS量表降低值:SustennaVSConsta=-26.9VS-23.6),但在释药周期及顺应性方面较RisperdalConsta更有优势:

InvegaSustenna的释放周期4周,为RisperdalConsta的两倍;

RisperdalConsta在第一次使用前,需预先服用一段时间的口服制剂,而InvegaSustenna无需该操作。

此外,在情感分裂性精神病方面,患者使用InvegaSustenna后,疾病复发率能够控制在13%以下。相较于RisperdalConsta用药后30%的复发率,InvegaSustenna对疾病复发率的控制有了更大的突破。

InvegaSustenna对疾病复发率的有效性

数据来源:Johnson&Johnson

路透预计,InvegaSustenna将于2017年达到23亿美金的全球销售峰值。

InvegaTrinza:巅峰之作

InvegaTrinza为全球首个也是目前唯一一个只需一年用药4次的抗精神分裂药物。该药2015年6月份首次在美国上市,用于已接受InvegaSustenna至少4个月充分治疗的精神分裂症。

相较于给药周期以月计算的InvegaSustenna,以季度计算的InvegaTrinza开创了抗精神分裂药物治疗的新纪元。

InvegaTrinza的释放周期

数据来源:Johnson&Johnson

临床优势方面,与安慰剂组23%的复发率相比,InvegaTrinza使精神分裂的复发率降到了7%,也是基于InvegaTrinza强劲的疗效,该临床试验(NCT01529515)提前终止。与InvegaSustenna相比,InvegaTrinza就像一把利剑,在前者13%复发率的基础上拦腰一下,疾病复发率又降一半。

看到这个数据,笔者不禁感叹:住院率从13%降到7%,这对整个国家乃至全球医疗体系的贡献该有多大!从临床价值角度看,InvegaTrinza是利培酮升级之路上当之无愧的巅峰之作。

InvegaTrinza对疾病复发率的有效性

数据来源:Johnson&Johnson

从市场角度出发,考虑到该制剂的专利(2018年5月到期)及未来相关竞品的竞争,投资者预测该制剂2020年市场销售额约为3亿美金。

InvegaTrinza尽管在临床优势上取得了巨大的成功,但在专利布局上,该制剂确实是利培酮改造升级之路上唯一的遗憾。

启发

整体来看,利培酮的升级之路有三点启发:

1、再牛叉的神药,也有走下神坛的那一天,如何让神药在神坛上待得时间足够长,不仅是国际巨头们关心的核心问题,更是中国「快餐式」医药研发应该细细思考的一个命题。强生在利培酮升级之路上已经坚持走了23年,而且还在有条不紊的走着。清晰的研发战略、有效的技术策略、强有力的专利布局,都是值得借鉴的地方。

2、临床需求是新药研发的核心追求,但千万不能忽略知识产权这把强有力的保护伞。Risperdal,RisperdalConsta,Invega,InvegaSustenna四个产品在市场上的巨大成功与InvegaTrinza的失落所形成的强烈对比,充分体现了知识产权布局策略的强大威力。

3、合作是这个时代永恒的主题。任何强大的公司,都需要外部技术平台的支持,强生在利培酮的升级之路上,先后得到了Alkermes的Medisorb、ALZA的OROS、Alkermes的NanoCrystal等平台技术的合作支持。对大多数「闭门造车」的中国医药企业来说,开放的合作态度是突破自我瓶颈的不二法门。返回搜狐,查看更多

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