类鸦片止疼药物堪比80年代艾滋泛滥,我们拿什么拯救疼痛?

原标题:类鸦片止疼药物堪比80年代艾滋泛滥,我们拿什么拯救疼痛?

我知道会上瘾,但我真的很痛!

根据美国国家滥用药物研究所的数据,有8%的慢性疼痛患者在服用了镇定剂类的止疼药之后对药物上瘾。这正是为什么,在过去患者想要获取如可待因(codeine)等类鸦片止疼药缓解疼痛相对困难。

然而,这一情况在上世纪90年代发生了转变。新型类鸦片类药物(Opioid),如奥施康定的到来满足了众多疼痛症医生以及患者最急迫需求。他们的观点是,许多患有慢性疼痛的美国人(据估计大约有1亿)正受着不必要的折磨。

Wikipedia:类鸦片药物(Opioid)是一类具有吗啡作用的化学物质。它的主要用途是镇痛。类鸦片药物通过存在于中枢神经系统和消化系统的类鸦片受体(Opioid receptor)起作用。这些鸦片类受体能引发有益的药物作用或药物不良反应。

类鸦片药物可划分为以下几类:

  • 天然鸦片剂:包含在鸦片罂粟树脂中的生物碱,包括吗啡和可待因。

  • 半合成鸦片剂:用天然鸦片剂制造而成。比如氧可酮、氢可酮、海洛因等。

  • 合成鸦片剂。比如芬太尼、哌替啶、美沙酮和右丙氧芬。

  • 内源性鸦片肽:由人体天然产生。比如脑内啡和强啡肽。

    虽然鸦片剂(Opiate)经常被作为是鸦片类药物的同义词,但更确切地说鸦片剂一词应只限于天然鸦片生物碱和它们的半合成衍生物。一些具有鸦片类药物效力的次要的鸦片生物碱和其他一些物质也在自然界中被发现,其中包括紫堇属和鼠尾草属植物中的生物碱。在所有超过120个罂粟物种当中,只有两个可以制造吗啡。经发现,人体和一些动物的身体会天然产生少剂量的吗啡和可待因。

天然鸦片剂:包含在鸦片罂粟树脂中的生物碱,包括吗啡和可待因。

半合成鸦片剂:用天然鸦片剂制造而成。比如氧可酮、氢可酮、海洛因等。

合成鸦片剂。比如芬太尼、哌替啶、美沙酮和右丙氧芬。

内源性鸦片肽:由人体天然产生。比如脑内啡和强啡肽。

虽然鸦片剂(Opiate)经常被作为是鸦片类药物的同义词,但更确切地说鸦片剂一词应只限于天然鸦片生物碱和它们的半合成衍生物。一些具有鸦片类药物效力的次要的鸦片生物碱和其他一些物质也在自然界中被发现,其中包括紫堇属和鼠尾草属植物中的生物碱。在所有超过120个罂粟物种当中,只有两个可以制造吗啡。经发现,人体和一些动物的身体会天然产生少剂量的吗啡和可待因。

但是,现实的钟摆似乎偏离地有些出格:类鸦片已经成为了一种默认的止疼药,尽管很多时候可能还存在更好的替代品。

对此,密歇根大学慢性疼痛与疲劳研究中心主任丹·克劳(Dan Clauw)表示,现在太多的医生这么告诉患者:“嗯,我知道类鸦片能缓解所有疼痛,如果你感觉疼痛难忍,而且也快绝望了,我会试一试这一类药物,尽管我担心你可能会对这类药物成瘾。”

然而,药物滥用的后果则是毁灭性的。在2014年,美国因类鸦片使用过量导致的死亡超过了18000人,大约是每天50人,而这一数字是2001年的三倍有余。而且,这一数字还不包括那些最终转向海洛因寻求满足的止疼药上瘾者。

美国疾控中心的官员们最近甚至将这一问题的严重性与上世纪80年代HIV泛滥相提并论。

开发更好的止疼药困难重重

由于疼痛在人体中拥有着非常复杂的通路,开发一款更加好的止疼药实际上困难重重。到达大脑并被解读为疼痛的信号,可能来自我们身体的众多部位,比如病变组织的周围,或者是表皮,比如,被刀划伤了,你会感觉到疼痛。

还有些时候,疼痛的信号可能源于我们身体的更深处,比如我们神经受损,这可能由严重的伤口引起,也有可能是背伤。

然而,丹·克劳等研究者们最近的发现表明,更多的疼痛实际上来源于第三种情形:大脑功能失调。

这几种不同的疼痛机理的存在同时也意味着,或许能有几种不同的手段可以试着去解决类鸦片引起的问题。

当前,有许多科学家正在试图找到这些手段,而詹姆斯·扎迪纳(James Zadina)就是众多奋战在抗击止痛药副作用第一线的科学家中的一员。

每当他发表了新文章,或者他的名字又出现在专稿文章上后,扎迪纳位于新奥尔良实验室里的电话就会响个不停,电子邮件会如潮水般涌入他的收件箱,来自世界各地的人们会写邮件描述他们身体有多么难受。

扎迪纳说:“我曾经接到不少电话,他们是这么说的:‘我身体真的好疼,你的药要等到什么时候才能出来?’我的回答是:‘对不起,我现在还没法给你。我已经尽可能地加快了我的工作节奏。’我只能这么说,因为这项研究真的很难。”

詹姆斯·扎迪纳(James Zadina)

在过去的20年里,这位来自杜兰大学医学院的药理学和神经学专家,一直身处抗击身体疼痛这一古老的人类顽症的最前线。

但最近,随着美国国内因类鸦片类药物引起的死亡与上瘾案例数量不断激增,他的工作似乎变得更加急迫。

扎迪纳试图合成一种新型的止痛药,这种止痛药将能避免常见的传统处方止疼药带来的严重副作用如奥施康定(Oxycontin)等

止痛药奥施康定(Oxycontin)

扎迪纳无疑是在挑战一个艰难的研究领域:这些止疼药能够缓解疼痛的机制恰恰容易导致上瘾和药物滥用。与具有相近化学成分的海洛因相似,类鸦片类处方可以引起严重的生理依赖性。

美国国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)的主管,同时也是美国国家卫生研究院疼痛协会(NIH Pain Consortium)创办人之一的大卫·托马斯(David Thomas)表示,在过去的几十年里,研究者们一直致力于将“类鸦片类药物的上瘾性与止疼性分离开,尽管他们经常会同时出现。”

但扎迪纳相信,他离实现两者相互分离这一目标越来越近了。在上世纪90年代,他的团队从脑中分离出了一种从未被发现过的神经化学品,一种能够麻痹疼痛的物质,他们团队将它并命名为内啡肽。随后,扎迪纳一直在致力于优化人工合成的类鸦片药物。

如今,扎迪纳使用了其中一种人工合成的内啡肽,并在老鼠上进行了测试,实验结果于去年冬天发表在《神经药物学》(Neuropharmacology)杂志上。

与其之前开发出的合成药品相比,这一款药物具有与吗啡相当、甚至更为优异的能减轻动物疼痛,同时避免严重副作用的能力。

目前,扎迪纳正与对此感兴趣的一些投资人以及生物技术企业进行洽谈,希望将这种药物推广到临床应用。“在进行临床试验之前,你永远不会知道结果。”他说。

新型钠离子通道止疼药

当扎迪纳与其他科学家试图除去类鸦片中危险的成分时,其他新型止疼药则立足于人体内完全不同的疼痛机制。

实际上,减少疼痛最为主要的方法就是减少人体向大脑传输的信号。

我们几乎所有的组织都具有所谓的“痛觉”神经末梢,这些细小的纤维主要负责收集信息,并将其传递至中枢神经系统以及大脑中进行处理。

这些纤维就是痛觉感受器,部分神经末梢会对压力作出反应,并向我们的脊椎发送电脉冲信号,最后我们就会感到疼痛。

而其他一些神经末梢可能会响应温度变化,因而在太热或者太冷的时候发出疼痛信号。

痛觉神经末梢对不同类型的外部刺激做出反应,通过脊椎将信号发送给大脑

当我们受伤时,炎症细胞在伤口聚集,并且释放出数十种化学物质,刺激其他细胞来参与消灭病原体,清除残留并且开始组织重建。

但是,这些炎症细胞也会使得伤口处的神经末梢发送更多的疼痛信号。

在类似局部创伤,比如扭伤了脚踝或者扭伤了膝盖时,冰或者布洛芬(ibuprofen)等抑制炎症细胞的药物就足以阻碍痛觉信号的传递。

但有时候,比如说重伤、截肢、糖尿病引起的神经损伤等情况下,这些痛觉神经或者细胞发生了生理上的变化。在它们内部,部分基因可以激活或者关闭。这改变了活跃的细胞的种类与数量。

此时,这些也被称为钠离子通道(sodium channels)的蛋白质位于细胞外,负责调节产生电信号。

耶鲁大学神经学教授,同时也是康涅狄格州退伍军人医院神经科学与再生研究中心(Center for Neuroscience and Regeneration Research at a Veterans Affairs)主任的史蒂芬·魏斯曼(Steven Waxman)表示,神经细胞依赖于这些电信号脉冲相互沟通,而多余的钠离子通道的突然活动将会使得神经如同机关枪一样迸发出“排山倒海搬的刺激”。

这些同时迸发出来的刺激给人们造成了极端的疼痛,而生活中一个非常常见的例子就是化疗

维斯曼说,“有些时候这种疼痛实在是太剧烈了,以至于病人说,‘我受不了了!我宁可死于癌症也不愿意在承受这样的疼痛了!’”

钠离子通道的关闭、打开及未激活状态

人体内一共有9种钠离子通道。你在牙医诊所用到的麻醉药,实际上局部麻痹了所有这九种通道。但是,麻醉药并不能用作通用的止疼药,因为部分通道位于大脑与中枢神经系统中。

但是,包括魏斯曼在内的一群研究人员一直在寻找一种只针对一个关键的钠通道起效的方法。在研究了部分拥有罕见基因突变的人群之后,魏斯曼才突然意识到这一点的重要性的。

这些人群中部分突变的基因阻碍了某个特定通道的形成。尽管这个通道并不是广泛地分布在人体内部,但是这些人群基本上一辈子都不会感受到疼痛。魏斯曼说,相反的,那些具有超敏体质的人则感觉“他们身上被泼了岩浆”。

基于魏斯曼的发现,辉瑞公司(Pfizer)开发了一款新药,并在五名患者身上进行了测试,与此同时,相似的止疼药正在开发中。至少从理论角度看,这些药应该不会有什么大的副作用

来自1998年一篇论文,展示了人体用来向大脑传递痛觉的内啡肽

谨防类鸦片药物

但无论扎迪纳正在研发的新药,抑或是新型钠离子通道止疼药,可能都无法治疗最近刚被发现的一种疼痛,任何类鸦片药物对这种疼痛都完全不起作用。

密歇根大学的丹·克劳在过去的20年里一直在研究这种疼痛。通过脑部成像,他确定,这种疼痛是由于大脑功能失调,而不是疼痛部位周围的神经反馈。

这大概可以解释一些年轻人罹患的让医生都困惑不已的症状,比如纤维肌痛、某些头痛症,以及过敏性肠炎等。

既然常见的类鸦片类止疼药没有效果,这些病人应该吃些什么药?克劳认为,大部分人都应该吃一些能增强神经传递的药物,部分治疗抑郁症药物能够实现这一点。

所以, 美国国家卫生研究院的大卫·托马斯指出,克劳的研究恰恰证明了当下类鸦片类药物确实被滥用了。

当你遇上了车祸、在战斗中受了伤,比如你的手臂被炸飞了之类的,或者你确实受了十分严重的创伤,那么类鸦片类药物能很快地消除这些极端的疼痛。“但看看现在,这类药物几乎被用于缓解任何形式的疼痛。从长远来看,在这种类鸦片类药物的滥用对患者来说没有任何好处。”

编辑:胡仲略

来源:MIT Technology Review

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