生物医用材料前沿领域研究现状及发展

原标题:生物医用材料前沿领域研究现状及发展

来源:新材料产业(ID:advancedmaterials)

作者:李军男 北京新材料发展中心

生物医用材料赋予了材料全新的功能——对生物体进行诊断、治疗、修复,其选材领域广泛、组织结构多变,能够有效地满足临床个性化与多样性需求。它的发展综合体现了材料学、生物学、医学等多领域交叉科学与工程技术水平,同时也是生物技术和生物医学工程的重要基础。随着科技的发展、资本的注入,以及人类对自身健康的关注度随经济发展提高,生物医用材料产业将进入高速发展阶段。

2015年全球生物医用材料的直接和间接市场总额可达60亿美元,年贸易额复合增长率达17%,已成为世界经济的支柱性产业。然而,生物医用材料产业的发展与相关领域先进技术的支持、强大的经济实力以及临床应用的要求密不可分。生物医用材料产品和相关技术具有更新换代速度快、科技含量高的特点,不断的技术创新和升级是其生存和未来发展的基础,只有拥有了先进的技术才能确保其产品的先进性和市场的垄断地位。现有的生物医学材料应用已取得了一定的成绩,但是面对临床应用表现出来的生物相容性差、使用寿命短及长时间功能缺失等问题仍无法解决,更是无法满足当代临床医学对组织及器官修复、个性化和微创伤治疗的需求。赋予材料全新的生物结构与功能活性,使其具有良好的生物相容性、生物安全性及复合多功能性,已成为生物医学材料发展重要的方向。前沿领域主要集中表现在:具有诱导组织再生生物功能的新型医用材料及植入器械;新型植入人体内材料及器械;生物活性物质传递系统的载体材料及器械;医学分子诊断及生物分离系统的材料及器械;纳米生物医用材料与器械及软纳米技术等。针对生物医用材料前沿领域中不同方向的需求,涌现出一批具有代表性的生物医用材料。其材料本身具有较好的生物相容性及特殊的尺寸结构,能够满足临床需求,并能进一步通过生物技术修饰、合成方法改进及其他科学手段被赋予新的生物功能及活性,应用于不同疾病的治疗当中,并逐步推向市场。

一、无机金属类材料

目前,热点的无机金属类材料包括:上转换材料、金纳米颗粒、氧化铁颗粒被广泛应用于生物成像、药物载体、疫苗佐剂以及新型肿瘤治疗方法等领域。

稀土掺杂上转换发光纳米粒子(Up-conversion Nanoparticles, UCNPs),是具有非线性上转换发光性质的材料,可以将能量较低的长波辐射转化为能量较高的短波辐射。与传统的通过下转换过程发光的有机染料和半导体量子点等相比,UCNPs具有激发光组织穿透深度大、光学性质稳定、荧光背景低、不易漂白等特点。近年来,UCNPs在生物标记、多模成像、光动力治疗、药物输运等生物医学领域展现出较好的应用前景。在《Nature Material》最近的一篇文章报道,研究人员将2种不同激发波长的光动力治疗药物装载于上转化核壳结构中,用于肿瘤成像与光动力治疗(Photodynamic therapy)。当近红外光(900 nm)照射肿瘤富集部位时,一种光动力治疗药物被激发的同时上转换材料吸收近红外光放出另一种较短波长的光,激发第2种光动力治疗药物。从动物实验表明,无论是静脉注射(链接靶向基团)还是瘤内注射,这种机遇上转换的诊疗一体化体系都表现出明显的抑制肿瘤生长效果[1]。但是,上转化材料仍存在的量子产率较低、对组织细胞有损伤等缺点,制约了其向临床应用的发展。科学家们致力于通过不同抗体修饰及蛋白壳的包裹,来有效地解决上述缺点,加速推动上转换材料应用于临床诊断和治疗。

金纳米颗粒(Au Nanoparticles, Au NPs)的生物应用已有多年历史,近些年所发现的光响应性拓展了其在生物医学领域的应用范畴,越来越简单的制作工艺使得其大规模生产成为可能。利用Au NPs的表面等离子共振特性,当一定功率的近红外光(Near-infrared radiation,NIR)照射到含有Au NPs的细胞或者动物组织时,由于纳米球间共振产热使得肿瘤组织/细胞凋亡,从而达到光热疗治疗肿瘤的目的。美国马里兰大学的聂志宏和NIH的陈小元老师开发了一种两亲性高分子修饰的纳米金粒子亲疏水自组装体系:亲水疏水嵌段高分子修饰的Au NPs可以在不同条件下组装成囊泡结构,大大增加自组装体系的体积,拉近Au NPs之间的距离,使得其光热疗效果大大提升;同时,采用了较小粒径的Au NPs,使得热疗介质更容易排出,安全性得到保证[2]。随着研究的不断深入,人们不再满足于普通球形的金纳米粒子,制备不同形貌的金纳米粒子、纳米棒、空心纳米球、纳米笼等,并赋予其不同的生物功能也成为研究热点[3],将其应用到肿瘤治疗、纳米栽药及抗菌杀毒等。尽管如此,目前还没有足够的证据证明纳米金在人体使用是绝对安全的。

氧化铁磁性材料可以用于高效的磁靶向载药系统,将药物定向传输到病灶部位,提高药物的局部浓度,减少对正常组织的毒副作用。磁性能(饱和磁化强度和磁各向异性)是氧化铁的核心性能,主要由材料的晶体结构、形貌及粒径尺寸决定。宏观磁性材料具有很强的退磁能,而当粒径减小到临界值时,纳米粒子成为单磁畴材料。当单磁畴材料的粒径进一步缩小(超顺磁临界尺寸),热扰动能与总磁晶各向异性能相当,粒子的磁矩将不断地从一个易磁化方向反转到另一个易磁化方向,这里磁矩发生反转的平均时间间隔为弛豫时间。而正是这些具备超顺磁性的氧化铁纳米粒子近年来越来越多地作为新型核磁共振成像造影剂(Magnetic Resonance Imaging,MRI),即利用生物体中水的氢核在外加磁场中产生不同的射频信号表征病灶的方法。超顺磁氧化铁被证明可以显著减少目标部位氢核的T1(自旋-晶格弛豫时间,纵向弛豫时间)以及T2(自旋-自旋弛豫时间,横向弛豫时间),从而加强病灶部位与正常组织的对比度,达到造影剂的目的。

中国科学院化学研究所高明远课题组发现3.6 nm的氧化铁纳米球表面修饰方式对饱和磁化强度有很大影响。以PEG为修饰高分子,研究发现配基与氧化铁结合的越紧密(化学共价结合),其磁饱和强度越高。在体内试验中发现,注射后共价键结合的纳米氧化铁大大提高了弛域效应,这为今后对于高效纳米氧化铁MRI造影剂的制备有重要的指导意义[4]。近日,《Nature Nanotechnology》刊登了1篇文章,研究者利用偶联AD蛋白抗体的纳米氧化铁,通过滴鼻的方式成功绕过血脑屏障,通过MRI实现对阿兹海默AD蛋白寡聚体的特异性成像,为人们对抗阿兹海默症提供了早期诊断病灶的参考依据 [5]。同时,由于氧化铁颗粒的特殊结构,作为药物载体,包裹治疗药物,达到诊断成像和治疗的一体作用。

虽然无机金属类材料具备上述优势,但是其生物安全性以及代谢途径依然不清楚,若想将其大规模的推向临床应用仍需要进行系统的毒理学研究。科学家们认为可以寻找相应的稳定放射性元素对其体内分布以及代谢情况进行宏观考察,看其是否会发生肝聚集,并且探究肾小球清除的临界半径,同时也应当从微观角度探究无机纳米金属粒子胞内代谢途径,进一步考察其生物安全性。

二、碳材料

碳是自然界中最广泛存在,与人类关系最为密切的元素之一。其特有的电子分布和成键轨道使得碳材料家族成员众多,存在多种同素异形体,形态各异,并具有奇特的物理化学性质。开发这些新型碳材料在生物医药方面的应用具有重要的科学研究意义和实际应用价值。

富勒烯,化学式为C60,是由60个碳原子组成的具有高度对称性的球状中空结构。其中它的表面由20个六边形和12个五边形构成,分子直径约为0.71 nm,属于零维结构碳材料。

C60分子中含30个彼此共轭的双键,整个笼完全由近似sp2杂化的碳原子组成,因而C60分子具有缺电子芳香烃的一些性质,可以发生氧化还原反应、亲核加成反应、亲电加成反应、烷基化反应等一系列化学反应,根据需要接上多种基团,成为药物设计的理想基体。由于富勒烯的结构具有很高的对称性,它特殊的π-电子体系具有较小的重组能,这使得它拥有较强的接收电子能力,可以作为优良的电子受体。这一特性使它极易与游离基发生反应,其良好的自由基清除的能力可以应用于处理侵入的病原体导致产生游离基的相关病例。除此之外,由于富勒烯独特的笼型结构,其内腔中更可以嵌插金属或是其它小分子物质,在肿瘤造影和药物负载上都有潜在的应用价值[6]。由于富勒烯本身粒径非常小,因此可以通过体内的某些生物屏障,更深入地抵达一些常规药物所不能到达的病灶,在作为药物递送方面也具有一定的潜力。但是由于C60疏水性强,几乎不溶于水,也不溶或微溶于多数极性溶剂,使其应用受到了很大限制。因此将富勒烯球进行化学修饰等表面改性使之具有水溶性是研究其生物学效应的首要前提。

碳纳米管(CNTs)具有优异的电学、热学和机械性能,自发现以来便成为研究和应用最多的碳材料。目前CNTs主要还是通过电弧放电法和气相沉积法合成,由一系列碳原子经sp2杂化形成的六棱形结构经单层或多层同心卷曲成中空、无缝的圆柱体。根据管壁层数的差别可以将碳纳米管分为单壁碳纳米管(SWCNTs)和多壁碳纳米管(MWCNTs)。相对于具有稳定结构的单壁碳纳米管,多壁碳纳米管由于存在结构缺陷,稳定性不如单壁碳纳米管,但更易于进行化学修饰。由于碳纳米管的长度一般在微米量级,相对其直径而言比较长,因此被认为是一种典型的一维纳米材料。碳纳米管具有独特的中空结构和纳米管径,能够为药物或生物特异性分子提供了有利的空间,因此药物递送也成为它在生物医药领域的研究热点。通过表面共价修饰,可以构建集siRNA干扰、靶向分子及负载抗癌/抑菌药物分子与一体的多功能载体。

与此同时,利用碳纳米管自身结构的π-π堆积及静电相互作用还能吸附芳香类疏水药物或DNA质粒。除此之外,碳纳米管在近红外的光吸收特性及它自身的高强度和韧性,使其在肿瘤热疗和组织工程中也有很大的应用潜力。

石墨烯是由碳原子以sp2杂化轨道呈蜂巢晶格排列构成,其排列形式与单层石墨类似。基本结构单元为苯六元环,每个晶胞由2个碳原子组成,原子间作用力强,结构非常稳定。由于单层石墨烯的理论厚度相当于一个碳原子直径(0.335 nm),因此它也是目前发现的最薄的二维材料。石墨烯由于其一系列独特的性质,在生物医学领域受到极大的关注:石墨烯特殊的单原子层结构,使得它具有超大的比表面积,可以实现对抗体、DNA、蛋白等生物大分子的高效负载,或是通过共价/非共价作用对2个表面实现特定分子的修饰;其次,它表面π-π堆积产生的疏水作用使其在难溶药物(特别是一些非水溶性的抗癌药物)的吸附和运载方面具有很大的潜质;另外,可以在它的片层中插入各种分子,进一步拓展它的应用;由于石墨烯在近红外有较强的光吸收,因此也被作为作为光热试剂用于肿瘤的光热治疗;除此之外,利用石墨烯表面π-π堆积吸附光敏剂,用于光动力治疗也是癌症治疗的一个研究方向。由于原始的石墨烯分散性较差,易于聚集,不利于后续的应用研究。将石墨烯进行氧化后可以提高其分散性和溶解性,并且兼具良好的生物兼容性,因此被更多地运用于生物医药方面。通过在氧化石墨烯表面进一步引入羟基(-OH)、羧基(-COOH)、氨基(-NH2)等新的基团,还能够赋予它新的物理化学性质,并便于后续的靶向修饰和药物偶联。

碳点是近几年来出现的一种新型荧光碳纳米粒子,形貌近似球型且直径一般小于10 nm。和多数碳材料类似,碳点大多也具有sp2杂化的骨架结构,表面带有大量碳的含氧基团。碳点在紫外区域光谱吸收较强,然后强度逐渐减弱至可见光,此特征与半导体的吸收特征相一致,所以从一定程度上来说碳点属于半导体材料。碳点的荧光性能是其最突出的性质之一。传统的有机荧光染料在激光的持续照射下很容易发生淬灭,而碳点则具有荧光强度高,耐光漂白,荧光寿命长的优势,并且它的发射光谱宽且连续,能实现一元激发和多元发射。

目前研究表明,碳点具有良好的水溶性和低毒性,生物相容性较好。基于这些性质,未来碳点有望成为一种理想的荧光探针,代替传统的有机荧光染料,在生物成像、生化分析检测、药物载体等研究中将发挥重要作用。

纳米钻石是一类在结构上类似钻石的碳质晶体。虽然纳米钻石的研究一直到近几年才开始逐渐被广泛关注,但其实早在几十年前它就已被科研人员发现。目前纳米钻石的制备方法主要是通过密闭容器爆炸含碳前体物质最终得到纳米钻石,此外还有通过催化还原以及气相沉积合成的方法。根据氮原子在晶格中的聚集状态又可将 type I 型含氮钻石分为 type Ia 型(聚集态)和 type Ib 型(分散态)。其中,type Ib 型纳米钻石在制备的时候由于高能量的粒子光束照射以及热退火,会造成氮原子附近的一个位点空缺,形成带负电的氮原子-缺陷(N-V)中心。该缺陷中心在560 nm处有很强的吸收峰,在700 nm处发射较强的荧光,并且其荧光不易产生淬灭。利用这种近红外荧光特性可以很好的避免细胞的自发荧光(400~550 nm),对于活细胞以及体内成像都具有非常大意义。而对于那些没有荧光特性的NDs也可以通过表面修饰荧光基团,实现体内的成像和示踪。

三、高分子材料

在生物医学领域的应用中,高分子材料按照其在机体中的代谢水平可以分为不可降解材料和可降解材料。可降解材料因其兼具生物相容性和可降解性,在生物药物载体领域扮演着至关重要的作用。目前最为常用而且应用最为广泛和成熟的高分子材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、壳聚糖(Chitosan)、白蛋白等。

聚乳酸是以发酵产物乳酸为原料制备出来的聚合物,具有优良的生物相容性和生物降解性,PLA在体内代谢最终产物是二氧化碳(CO2)和水(H2O),中间产物乳酸是体内正常糖代谢的产物。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)由乳酸和羟基乙酸2种单体随机聚合而成,同样是一种可降解的功能高分子有机化合物,具有良好的生物相容性和成囊/成膜的性能,其降解产物是人体代谢途径中的乳酸和羟基乙酸,没有毒副作用。PLA和PLGA已在美国通过FDA认证,被正式作为药用辅料收录进美国药典,广泛应用于皮肤移植、伤口缝合、体内植入、药物包埋和控释等生物医学领域。近年来,应PLA及PLGA在骨科材料及药物控释制剂方面的产品开发及性能要求,已经制备出超高分子量的生物可降解聚乳酸(PDLLA)材料和具有特定组成和结构、降解速度可控的PLA及共聚物,同时拓宽了其在抗癌化疗用药、多肽、疫苗制剂上的应用。

壳聚糖是由葡糖胺单元和N-乙酰基葡糖胺单元通过β-1, 4糖苷键组成的多糖,是甲壳素(Chitin)脱乙酰基的产物。壳聚糖是自然界中少见的带正电荷的多糖,具有聚阳离子的性质,因此可以和细胞表面带负电的基团相互作用,与细胞发生非特异性吸附,从而有利于细胞在壳聚糖材料表面的黏附。壳聚糖降解产物为单糖体,对生物体尤其对体内细胞基本无毒害作用;对生物降解速度的控制也可以进一步通过分子量、对氨基的乙酰化比例和交联程度的调节来实现。伯胺是壳聚糖分子上的活性基团,通过对其改性,可以赋予壳聚糖更多的特性和功能。比如壳聚糖经过巯基改性以后,有着出色的生物黏附性;对壳聚糖进行羧基化改性,可以增加其吸湿保湿性、抗菌和抗氧化等生物性能,从而拓展了其在化妆品、食品和生物医药领域的应用。

人血清白蛋白(Hunman Serum Albumin,HSA)是一个相对分子质量为66 500的球形蛋白,包含585个氨基酸,其中35个半胱氨酸形成17个二硫键,剩余一个巯基残基。与其他一般蛋白相比,它在pH=4~9的范围内均可以稳定存在,在60 ℃下加热10 h都不会失活,同时耐有机溶剂。HSA可以通过脱溶剂和高压均质的方法制备出粒径均一、稳定分散的纳米颗粒,以此作为药物载体不仅具有优越的生物相容性和降解性,而且可以利用HSA与很多药物较强的结合能力来提高药物的装载率。HSA作为人体血浆内最丰富的一种蛋白,容易被肿瘤细胞摄取,以维持其其活跃的增殖能力。因此,载药HAS纳米颗粒进入体内后,就可以借助肿瘤组织部位的EPR效应在肿瘤组织部位蓄积,同时利用肿瘤细胞表面高表达的白蛋白受体(pg60)进入肿瘤细胞内,是一种较为理想的化疗药物载体。目前临床上已经基于白蛋白开发了紫杉醇注射制剂Abraxane®,用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌,可以有效地避免传统紫杉醇注射制剂中有机溶剂引发的副作用。该制剂2005年已在美国上市,目前全球上市国家已经接近40个,2008年仅在美国的销售额就达到了3.35亿美元,并且增长十分迅速。一旦该药物在今后被批准适用于其他癌症类型,其市场占有份额将进一步扩张。

四、仿生材料

天然生物材料经历几十亿年进化,大都具有最合理的宏观与微观的完美结构。简单的如蛛丝、骨骼和贝壳等,其组成相对单一,但通过精细组合形成的特殊结构,能够具有许多独有的特点和最佳的综合性能;复杂的如细胞、器官和智慧生命等生物机体,能够依靠近乎完美的生物结构和及其繁复却高效的分子调控机制实现各种生理功能。受自然界各种生物近乎完美的功能、结构的启示,材料学和工程学等学科领域的人们已经通过仿生技术在生物医学和工程技术实践之间架起了一座桥梁。通过对机体形态学和内源性功能成分的模仿,这些仿生材料不仅能与机体内部环境实现完美的兼容,更为重要的是能够获得其仿生对象的特征性质,在生物医药领域展示出了广阔的应用前景。

五、结语

生物医用材料前沿领域研究正在取得重大进展,这一进展将推动先进技术水平的提升,从而拓展并推动其临床应用,带动产业发展。与此同时,相关研究内容预示着我国在生物医用材料的前沿领域研究中处于领先水平,已经掌握了先进生物医用材料相关的关键技术。但是,研究成果与产品的后续研究及产业化的衔接尚有欠缺,成熟的接轨机制贫乏,资金实力不强,资助渠道单一,更缺少风险投资的参与,这都将成为制约生物医用材料未来发展的重大问题。我国未来应加大研发和资本投入力度,打通前沿领域中的热点材料从研发、应用到产业化的完整路线,为加快解决临床需求提供一种全新的思路,更好地促进生物医用材料产业化持续稳定快速发展。

生物医用材料国内外产业现状和发展趋势

来源:新春医疗

一、生物医用材料基本情况

生物医用材料(BiomedicalMaterials),是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料。作为一种研究人工器官和医疗器械的基础,生物医用材料现在已经成为了当代材料学科的重要分支,尤其是随着生物技术的蓬勃发展和重大突破,生物医用材料已经成为了各国科学家竞相进行研究和开发的热点,近几年来,有关医用材料以及医用材料在高新医疗技术领域应用研究相关报道层出不穷。

生物医用材料按照用途进行分类可分为骨、牙、关节、肌腱等骨骼-肌肉系统修复材料,皮肤、乳房、食道、膀胱和呼吸道等软组织材料,人工心脏瓣膜、血管、血管内插管等心血管系统材料,血液净化膜和分离膜、气体选择性透过膜、角膜接触镜等医用膜材料、组织粘合剂和缝线材料,药物释放载体材料,临床及生物传感器材料等。

生物医用材料不是药物,其作用不必通过药理学、免疫学或代谢手段实现,为药物所不能替代,是保障人类健康的必需品,但可与之结合,促进其功能的实现。今年6月份,欧盟议会和欧盟部长会议代表就欧盟医疗器械和体外诊断指南的修订达成了折中决议。决议要求限制使用可致癌、易导致有机突变、有毒再生或具有干扰荷尔蒙功能的物质,这一决议对加强人体植入医用材料的市场监管大有裨益。生物医用材料的研究与开发必须有明确的应用目标,即使化学组成相同的材料,其应用目的不同,不仅结构和性质要求不同,制造工艺也不同。

因此,生物医用材料科学与工程总是与其终端应用制品(一般指医用植入体)密不可分,通常谈及生物医用材料,既指材料自身,也包括医用植入器械。

按国际惯例,医用生物材料的管理划属医疗器械范畴,所占医疗器械市场份额>40%。作为高技术重要组成部分的生物医用材料已经进入1个快速发展的新阶段,其市场销售额正以每年16%的速度递增,预计在未来20年内,生物医用材料所占的份额将赶上药物市场,成为1个支柱产业。

生物医用材料是当代科学技术中涉及学科最为广泛的多学科交叉领域,涉及材料、生物和医学等相关学科,是现代医学两大支柱—生物技术和生物医学工程的重要基础。由于当代材料科学与技术、细胞生物学和分子生物学的进展,在分子水平上深化了材料与机体间相互作用的认识,加之现代医学的进展和临床巨大需求的驱动,当代生物材料科学与产业正在发生革命性的变革,并已处于实现意义重大的突破的边缘─再生人体组织,进一步,整个人体器官,打开无生命的材料转变为有生命的组织的大门。在我国常规高技术生物医用材料市场基本上为外商垄断的情况下,抓住生物材料科学与工程正在发生革命性变革的有利时机,前瞻未来20-30年的世界生物材料科学与产业,刻意提高创新能力,不仅可为振兴我国生物材料科学与产业,赶超世界先进水平赢得难得的机遇,且可为人类科学事业的发展做出中国科学家的巨大贡献

生物医学材料的应用虽已取得极大成功,但是,长期临床应用亦暴露出不少的问题,突出表现在功能性、免疫性、服役寿命等不能很好地满足临床应用的要求。如人心瓣膜植入12年后死亡率达58%,血管支架植入后血管再狭窄率达≈10%,人工关节有效期老年组为12-15年,中青年组仅≈5年等,根本原因是材料或植入体基本上以异物存在体内。当代医学对于组织及器官的修复,已向再生和重建人体组织或器官、或恢复和增进其生物功能,个性化和微创伤治疗等方向发展,传统的生物医学材料已难于满足临床要求。赋予材料生物结构和生物功能,充分调动人体自我康复的能力,再生和重建被损坏的人体组织或器官,或恢复和增进其生物功能,实现被损坏的组织或器官的永久康复,已成为当代生物医学材料的发展方向。主要前沿领域集中于:可诱导被损坏的组织或器官再生的材料和植入器械(包括组织工程化产品);以及用于治疗难治愈疾病、恢复和增进组织或器官生物功能的药物和生物活性物质(疫苗、蛋白、基因等)靶向控释载体和系统等。生物医学材料及植入器械的前沿研究正在不断取得重大进展,美国FDA已批准7个组织工程化产品上市,中国SFDA已批准可诱导骨再生的骨诱导人工骨及组织工程化皮肤上市,并颁布了七个组织工程化产品标准,一大批可再生组织的植入器械正在国内外临床试验中。前沿研究已面临实现重大突破的边缘—设计和制造有生命的人体组织,进一步整个人体器官。其发展和应用已催生一个新的学科—再生医学,预计再生医学的发展将萌生一个再生医学产品的新产业,未来20年内其市场销售额将突破US00亿元。再生医学产品主要由干细胞、以生物材料为支架的组织工程化组织和器官、以及可供移植的生物组织和器官所构成,生物医用材料是其发展的基础。

二、国外生物医用材料产业和技术现状及发展趋势

1、产业现状、规模、竞争优势及发展趋势

据统计,生物医用材料在2000-2010年全球市场复合增长率(CAGR)高达22%以上,2010年全球市场达US20亿元,预计2009-2020年市场CAGR可保持15%左右,2015年世界市场可达US50余亿元,2020年达US40余亿元,与此同时带动相关产业(不含医疗)新增产值约3倍,2015年和2020年直接和间接销售总额分别可达4×US50亿元≈US200余亿元,和US560余亿元。全球最大的医疗器械生产和消费国家是美国,2010年它占全球市场的40%左右,消费全球产品的37%,年增长率约8%;由于经济发达,社会医疗保障体系健全,欧盟成为全球第二大医疗器械市场,占有全球市场份额的29%;亚太地区是全球第三大市场,占有18%的市场份额,其中日本是亚-太地区医疗技术最先进且发展最快速的国家,是世界第三大医疗器械消费国,我国和印度则最具备成长潜力与空间,因拥有最多的人口,且其医疗保健系统正在发展当中尚未成熟,东南亚国家的医疗保健系统也还有很大的改善空间,因此市场也将持续成长;拉丁美洲是另一个成长最迅速的区域,墨西哥、巴西、阿根廷和智利等国家都逐步向工业化国家发展,预估未来对医疗器械的需求也将会保持较大速度增长。

为提升企业市场竞争力,回避风险,发展壮大企业,国外跨国公司已从最初的较单一产品生产,通过企业内部技术创新和并购其它企业,不断进行产品生产线延伸和扩大,实现多品种生产。

生产和销售国际化是生物医用材料发展的突出趋势。几乎所有生物医用材料的大型企业均是跨国公司,其销售额的相当部分来自国际市场,如2010年美国强生公司,销售额为40%(US2亿元),BostonScientific销售额为46%(US.9亿元),2011年美敦力销售额为43%(US.37亿元),均来自境外市场。为开拓国际市场,跨国公司通过向境外技术和资金输出,在国外建立子公司和研发中心,就地生产和研发。同时,为适应国际贸易的发展,国际标准化组织(ISO)不断制定和发布生物医用材料和制品的国际标准。

2、重点产品、核心技术及其发展趋势

生物医用材料产业的发展强烈依靠相关领域先进技术的支持及经济实力。美国医疗器械的高速发展及其在国际上的领先地位得力于其航天技术,生物技术,微电子技术,精密加工技术,软件开发等领域为医疗器械产业发展提供的支撑,以及良好的政策环境。目前发达国家依靠其顶尖的科技创新和经济实力,主要生产技术含量高的生物材料和植入器械,劳动密集型、资源消耗型企业已逐渐向海外转移,因此其技术装备非常先进。各种高档的加工中心、专用机床、激光微加工及涂层等设备已装备于生物材料企业;自动化、信息化技术已在生产中广泛应用;最先进的检验设备在大公司中随处可见。先进的技术装备确保了其产品的先进性及市场的垄断地位。

三、我国的生物医用材料产业现状和发展走向

经过近十几年的发展,我国现代生物医用材料产业已具雏形,并进入高速发展阶段。在我国,促使生物医用材料快速发展的原因主要有四个,即人口老龄化的加剧,人体组织和器官寿命有限,将导致对生物医用材料的需求增加;交通和体育等事业发展导致的中、青年创伤的增加;经济持续增长,人民生活水平的持续提高,健康意识逐渐增强以及生活方式的变化,特别是医改政策的实施;行业技术创新能力和技术层次的提升,促进产业向价值链上游转移。

据统计,2010年我国生物医用材料市场销售额已近100亿美元,复合增长率为30%。保守估计2020年年销售额将达到1355亿美元,10年内将成长为世界第二大生物医用材料市场。在2015年,我国工信部发布的《新材料产业“十二五”发展规划》就明确提出,预计2015年全国需要人工关节50万套/年、血管支架120万个/年,眼内人工晶体100万个/年,医用高分子材料、生物陶瓷和医用金属等材料的需求将大幅增加。从国家政策层面来看,不管是从国务院发布的《生物产业发展规划》还是到今年发布的,“十三五”发展规划,都明确指出要大力推动医用新材料产业。

但是,我国是人口大国,每年临床所需的医用植入体依然大都来自美国和欧洲发达国家,从医疗器械市场规模与药品市场规模的对比来看,2012年全球医疗器械市场规模大致为全球药品市场规模的47%,而我国这一比例仅为14%。我国出口产品主要以医用耗材、按摩器具、常规设备等中小型、低技术含量、低附加值产品为主。

在我国生物医用材料产业的发展初期,涌现了不少以生产低值耗材为代表,采用廉价劳动力和自然资源驱动型发展模式的企业。随着互联网技术、3D打印技术、基因测试技术等新型技术的问世,生物医用材料的应用拓展到可穿戴设备、个性化植入物、精准医疗等新领域,并购、IPO上市、新三板挂牌和成立投资基金等各种形式的资本运作也在生物医用材料领域风起云雨。资源消耗和廉价劳动力等物质要素驱动型的产业发展模式不可持续,必须向技术创新和资本驱动型发展模式转变。在产业结构方面,我国应当结合目前的基本情况,通过专业孵化器、税收优惠等手段促进中小企业向专业化、精细化,特殊化和创新性方向发展,使之与大型企业形成良性互补和竞争关系,从而优化产业结构。

目前,我国生物医用材料产业链领域比较领先的企业有乐普(北京)医疗、江苏鱼跃医疗、广东冠昊生物、山东威高、上海微创、创生医疗和康辉医疗等企业。生物医用材料行业专利申请居前十的申请人申请总量在2014年共计392件,其中大学和研究机构是主要的申请人,申请数量较多的无锡中科光远生物材料有限公司,在2014年申请专利69件,占比17.60%,其次是西安中邦钛生物材料有限公司,2014年的申请量为57件,占比15.56%,其中浙江大学、上海交通大学、四川大学、复旦大学以及清华大学均进入专利申请前十。

通过对我国生物医用材料市场的整体分析可知,当前医用材料制品正向规模化、精准化、个性化、智能化方向发展。技术创新化、产品高端化、产业融合化、区域集群化和布局国际化是生物医用材料产业的发展大趋势。在全球的一体化的大背景下,传统生物医用材料产业结构急需优化,产业创新能力有待加强。令人欣慰的是,我国几家优秀的企业(如乐普医疗、泰格医药等)实现了不同细分领域之间的跨界融合,并衍生出新的产业形态,实现了自身跨越式发展,推动了我国生物医用材料产业发展模式从资源消耗和廉价劳动力等低级要素驱动向技术创新和资本等高级要素驱动的转化,并向生态模式发展,有效推动了整个生物医用材料行业的健康发展。此外,传统生物医学材料生物学性能的改进和提高,亦是当代生物医用材料发展的另一个重点。生物医用材料植入体内与机体的反应首先发生于植入材料的表面/界面,即材料表面/界面对体内蛋白/细胞的吸附/黏附。传统材料的主要问题是对蛋白/细胞的随机吸附/黏附,包括蜕变蛋白的吸附,从而导致炎症、异体反应、植入失效。控制材料表面/界面对蛋白的吸附、进而细胞行为,是控制和引导其生物学反应、避免异体反应的关键。因此,深入研究生物材料的表面/界面,发展表面改性技术及表面改性植入器械,是现阶段改进和提高传统材料的主要途径,也是发展新一代生物医用材料的基础。

可以预料,在未来20~30年内,生物医用材料和植入器械科学和产业将发生革命性变化:一个为再生医学提供可诱导组织或器官再生或重建的生物医用材料和植入器械新产业将成为生物医用材料产业的主体;表面改性的常规材料和植入器械作为其重要的补充。保守估计,2030年左右两者可能导致世界高技术生物材料市场增长至≈US.5万余亿元,与此相应,带动相关产业新增间接经济效益可达US.5万余亿元。

生物医用高分子材料的发展现状和趋势

来源:新材料产业(ID:advancedmaterials)

梁慧刚 中国科学院武汉文献情报中心

黄可 长沙市科学技术局

随着科学技术的进步,生活水平的改善,人类对健康的要求也在提高,从而催生了许多新的需求,如研制人工器官、人工骨节、缓释药物等。这些需求的出现,使得生物学、医学、化学、物理学和材料学等多学科交叉融合到一起,生物医用材料由此应运而生。生物医用材料消耗原材料少、节能环保、技术附加值高,是典型的战略新兴产业,在近10年来保持着超过20%的年增长率。在我国逐步走向人口老龄化社会,创伤恢复需求的增多的情况下,生物医用材料将会迎来新一轮的高速发展。本文主要针对生物医用材料中非常重要的一类——生物高分子材料展开阐述。

一、生物医用高分子材料的特点

生物医用高分子材料是一种聚合物材料,主要用于制造人体内脏、体外器官、药物剂型及医疗器械。按照来源的不同,生物医用高分子材料可以分为天然生物高分子材料和合成生物高分子材料2种。前者是自然界形成的高分子材料,如纤维素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶及海藻酸钠等;后者主要通过化学合成的方法加以制备,常见的有合聚氨酯、硅橡胶、聚酯纤维、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙烯等。按照材料的性质,生物医用高分子材料可以分为非降解材料和降解材料。前者主要包括聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃,芳香聚酯、聚硅氧烷等;后者包括聚乙烯亚胺—聚氨基酸共聚物、聚乙烯亚胺—聚乙二醇—聚(β-胺酯)共聚物、聚乙烯亚胺—聚碳酸酯共聚物等。

生物医用高分子材料作为植入人体内的材料,必须满足人体内复杂的环境,因此对材料的性能有着严格的要求。首先,材料不能有毒性,不能造成畸形;其次,生物相容性比较好,不能与人体产生排异反应;第三,化学稳定性强,不容易分解;第四,具备一定的物理机械性能;第五,比较容易加工;最后,性价比适宜。其中最关键的性能是生物相容性。

根据国际标准化组织(International Standards Organization,ISO)的解释,生物相容性是指非活性材料进入后,生命体组织对其产生反应的情况。当生物材料被植入人体后,生物材料和特定的生物组织环境相互产生影响和作用,这种作用会一直持续,直到达到平衡或者植入物被去除。生物相容性包括组织相容性、细胞相容性和血液相容性。

二、生物医用高分子材料的发展历史

人类对生物医用高分子材料的应用经过了漫长的阶段。根据记载,公元前3 500年,古埃及人就用棉花纤维和马鬃缝合伤口,此后到19世纪中期,人类还主要停留在使用天然高分子材料的阶段;随后到20世纪20年代,人类开始学会对天然高分子材料进行改性,使之符合生物医学的要求;再后来人类开始尝试人工合成高分子材料;20世纪60年代以来,生物医用高分子材料得到了飞速发展和广泛的普及。1949年,美国就率先发表了研究论文,在文中第一次阐述了将有机玻璃作为人的头盖骨、关节和股骨,将聚酰胺纤维作为手术缝合线的临床应用情况,对医用高分子的应用前景进行了展望。这被认为是生物医用高分子材料的开端。

在20世纪50年代,人类发现有机硅聚合物功能多样,具有良好的生物相容性(无致敏性和无刺激性),之后有机硅聚合物被大量用于器官替代和整容领域。随着科技的发展,20世纪60年代,美国杜邦公司生产出了热塑性聚氨酯,这种材料的耐屈挠疲劳性优于硅橡胶,因此在植入生物体的医用装置及人工器官中得到了广泛应用。随后人工尿道、人工食道、人工心脏瓣膜、人工心肺等器官先后问世。生物医用高分子材料也从此走上快速发展的道路。

三、生物医用高分子材料的发展现状、前景和趋势

据相关研究调查显示,我国生物医用高分子材料研制和生产发展迅速。随着我国开始慢慢进入老龄化社会和经济发展水平的逐步提高,植入性医疗器械的需求日益增长,对生物医药高分子材料的需求也将日益旺盛。2015年1月28日,中国医药物资协会发布的《2014中国单体药店发展状况蓝皮书》显示,2014全年全国医疗器械销售规模约2 556亿元,比2013年度的2 120亿元增长了436亿元,增长率为20.06%。但是相比于医药市场总规模预计为13 326亿元来说,医药和医疗消费比为1︰0.19还略低,因此业内普遍认为,医疗器械仍然还有较广阔的成长空间,生物医用高分子材料也将迎来良好的发展前景。

根据evaluate MedTech公司基于全球300家顶尖医疗器械生产商的公开数据而得出的报告《2015-2020全球医疗器械市场》预测,2020年全球医疗器械市场将达到4 775亿美元,2016-2020年间的复合年均增长率为4.1%。世界医疗器械的格局的前6大领域包括:诊断、心血管、影像大型设备、骨科、眼科、内窥镜,其中生物医用高分子材料在其中都得到了广泛的应用。

以往的医学研究对组织和器官的修复,更多是选择一种替代品,实现原有组织和器官的部分功能。随着再生医学和干细胞技术的迅速发展,利用生物技术再生和重建器官、个性化治疗和精准医学已经成为趋势。因此传统的生物医药高分子材料已经不能满足现有的需求,需要模拟生物的结构,恢复和改进生物体组织与器官的功能,最终实现器官和组织的再生,这也是生物医用高分子材料未来的发展方向。

生物医用高分子材料在医疗器械领域中得到了非常广泛的应用,主要体现在人工器官、医用塑料和医用高分子材料3个领域。

1. 人工器官

人工器官指的是能植入人体或能与生物组织或生物流体相接触的材料;或者说是具有天然器官组织或部件功能的材料,如人工心瓣膜、人工血管、人工肾、人工关节、人工骨、人工肌腱等,通常被认为是植入性医疗器械。人工器官主要分为机械性人工器官、半机械性半生物性人工器官、生物性人工器官3种。第1种是指用高分子材料仿造器官,通常不具有生物活性;第2种是指将电子技术和生物技术结合;第3种是指用干细胞等纯生物的方法,人为“制造”出器官。目前生物医用高分子材料主要应用在第1种人工器官中。

目前,植入性医疗器械中骨科占据约为38%的市场份额;随后是心血管领域的36%;伤口护理和整形外科分别为8%左右。人工重建骨骼在骨科产品市场中占据了超过31%的市场份额,主要产品是人工膝盖,人工髋关节以及骨骼生物活性材料等,主要应用的生物医用高分子材料有聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚砜、聚左旋乳酸、乙醇酸共聚物、液晶自增强聚乳酸、自增强聚乙醇酸等。心血管产品市场中支架占据了一半以上的市场份额,此外还有周边血管导管移植、血管通路装置和心跳节律器等。

目前各国都认识到了人工器官的重要价值,加大了研发力度,取得了一些进展。2015年,美国康奈尔大学的研究人员开发出了一种轻量级的柔性材料,并准备将其用于创建一个人工心脏。在我国,3D打印人工髋关节产品获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)注册批准,这也是我国首个3D打印人体植入物。

人工器官未来发展趋势是诱导被损坏的组织或器官再生的材料和植入器械。人工骨制备的发展趋势是将生物活性物质和基质物质组合到一起,促进生物活性物质的黏附、增殖和分化。血管生物支架的发展趋势是聚合物共混技术,如海藻酸钠/壳聚糖、胶原/壳聚糖、胶原/琼脂糖、壳聚糖/明胶、壳聚糖/聚己内酯、聚乳酸/聚乙二醇等体系。

2.医用塑料

医用塑料,主要用于输血输液用器具、注射器、心导管、中心静脉插管、腹膜透析管、膀胱造瘘管、医用粘合剂以及各种医用导管、医用膜、创伤包扎材料和各种手术、护理用品等。注塑产品是医用塑料制品当中产量最大的品种。与普通塑料相比,医用塑料要求比较高,严格限制了单体、低聚物、金属离子的残留,对于原材料的纯度要求很高,对加工设备的要求也非常严格,在加工和改性过程中对避免使用有毒助剂,通常具有表面亲水、抗凝血等特殊功能。常用医用塑料包括聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、热塑性聚氨酯(TPU)、聚碳酸酯(PC)、聚酯(PET)等。

目前医用塑料市场约占全球医疗器械市场的10%,并保持着每年7%~12%的年均增长率。统计数据显示,美国每人每年在医用塑料领域消费额为300美元,而我国只有30元人民币,由此可见医用塑料在我国的发展潜力非常大。

我国医用塑料制品产业经过多年的发展,取得了长足的进步。中国医药保健品进出口商会统计数据显示,2015年上半年,纱布、绷带、医用导管、药棉、化纤制一次性或医用无纺布物服装、注射器等一次性耗材和中低端诊断治疗器械等成为我国医疗器械的出口大户。但是也必须清醒地认识到,我国的医用塑料发展水平还比较落后。医用塑料的原料门类不全、生产质量标准不规范、新技术和新产品的创新能力薄弱,导致一些高端原料导致国内所需的高端产品原料还主要靠进口。

目前各国都认识到了医用塑料的重要价值,加大了研发力度,取得了一些进展。2015年,英国伦敦克莱蒙特诊所率先开展了塑胶晶状体移植手术,不仅可以治疗远视眼或近视眼,还可以恢复患有白内障和散光者的视力;住友德马格公司推出一种聚甲醛(POM)齿轮微注塑设备,在新型白内障手术器械中具有重要作用;美国美利肯公司开发了一项技术,可使非处方药和保健品塑料瓶的抗湿性和抗氧化性提高30%;MHT模具与热流道技术公司开发出了PET血液试管,质量不足4g,优于玻璃试管;Rollprint公司与TOPAS先进高分子材料公司合作,采用环烯烃共聚物作为聚丙烯腈树脂的替代品,以满足苛刻的医疗标准;美国化合物生产商特诺尔爱佩斯推出了一款硬质PVC,以取代透明医疗零部件中用到的PC材料,如连接器、止回阀、Y接头、套管、鲁尔接口配件、过滤器、滴注器和盖子,以及样本容器。

未来医用塑料的发展趋势是开发可耐多种消毒方式的医用塑料,改善现有医用塑料的血液相容性和组织相容性,开发新型的治疗、诊断、预防、保健用塑料制品等。

3.药用高分子材料

药用高分子材料在现代药物制剂研发及生产中扮演了重要的角色,在改善药品质量和研发新型药物传输系统中发挥了重要作用。药用高分子材料的应用主要包括2个方面:用于药品剂型的改善以及缓释和靶向作用,此外还可以合成新的药物。

药物缓释技术是指将衣物表面包裹一层医用高分子材料,使得药物进入人体后短时间内不会被吸收,而是在流动到治疗区域后再溶解到血液中,这时药物就可以最大限度的发挥作用。药物缓释技术主要有贮库型(膜控制型)、骨架型(基质型)、新型缓控释制剂(口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等)。

贮库型制剂是指在药物外包裹一层高分子膜,分为微孔膜控释系统、致密膜控释系统、肠溶性膜控释系统等,常用的高分子材料有丙烯酸树脂、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮、醋酸纤维素等。骨架型制剂是指向药物分散到高分子材料形成的骨架中,分为不溶性骨架缓控释系统、亲水凝胶骨架缓控释系统、溶蚀性骨架缓控释系统,常用的高分子材料有无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、甲壳素、蜂蜡、硬脂酸丁酯等。

我国的高分子基础研究处于世界一流,但是药用高分子的应用发展相对滞后,品种不够多、规格不完整、质量不稳定,导致制剂研发能力与国际产生差距。国内市场规模前10大种类分别为明胶胶囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉、1,2-丙二醇、PVP、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、HPC、乳糖。高端药用高分子材料几乎全部依赖进口。专业药用高分子企业则存在规模小、品种少、技术水平低、研发投入少的问题。

目前,药物剂型逐步走向定时、定位、定量的精准给药系统,考虑到医用高分子材料所具备的优异性能,其将会在这一发展过程中发挥关键性的作用。未来发展趋势是开发生物活性物质(疫苗、蛋白、基因等)靶向控释载体。

四、结语

虽然生物医用高分子材料的应用已经取得了一些进展,但是,随着临床应用的不断推广,也暴露出不少问题,主要表现出功能有局限、免疫性不好、有效时间不长等问题。如植入血管支架后,血管易出现再度狭窄的情况;人工关节有效期相对较短,之所以出现这些问题,主要原因是人体与生俱来的排异性。

生物医用高分子材料隶属于医疗器械产业,其发展备受政策支持。国务院于2015年5月印发的《中国制造2025》明确指出,大力发展生物医药及高性能医疗器械,重点发展全降解血管支架等高值医用耗材,以及可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。可以预见,在未来20~30年,生物医用高分子材料就会迎来新一轮的快速发展。

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