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厉害了!这些“中国研究”改变了世界肿瘤治疗

原标题:厉害了!这些“中国研究”改变了世界肿瘤治疗

我们有信心相信,中国的肿瘤学临床研究已经走向了世界!

作者丨渝小苏

来源丨医学界肿瘤频道

3 月 11 日,一场肿瘤医学领域的饕餮盛会--北京希思科临床肿瘤学研究基金会、中国临床肿瘤学会与赛诺菲公司合办的“肿瘤治疗艺术·CSCO 赛诺菲胸部肿瘤及血液移植高峰论坛”在上海隆重召开。国内临床顶尖专家聚集一堂,共同探讨胸部肿瘤及血液移植领域的焦点问题。

照片顺序从上到下,从左到右:广东省人民医院吴一龙教授、上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、北京大学人民医院黄晓军教授、大会现场照片、专家讨论照片

在开幕式现场,众多专家对肿瘤领域的“中国制造”进行了回顾,并提出了自己的观点与思考。让我们一同回顾这些改变中国临床肿瘤治疗史的研究,向这些研究者们致敬!

上·肺癌篇

起丨中国初试啼声,开启肺癌个体化治疗时代

事件前情:十多年前,人们发现 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)作为二三线治疗方案能改善晚期非小细胞肺癌患者的生存期,尤其是亚洲不吸烟的肺腺癌女性患者。该发现激起了肿瘤界的极大兴趣:EGFR-TKI 能否与标准一线化疗方案媲美?什么是靶向治疗最佳的疗效预测因子?

广东省肺癌研究所吴一龙教授团队发起的IPASS研究结果回答了这两个问题:在EGFR突变阳性的患者中,一代EGFR-TKI吉非替尼组的无进展生存期显著优于紫杉醇-卡铂组。该研究发表于2009年《新英格兰医学杂志(NEJM)》。这是中国肺癌学者第一次在NEJM发表临床研究,一举奠定了EGFR基因突变作为疗效预测因子的重要地位,开启了肺癌个体化治疗的新时代。此后,中国肺癌研究跻身国际一线行列,中国大陆肺癌学者从“赶潮人”转变为“弄潮人”。

意义评价:中国的肺癌研究正在引领着精准医疗,IPASS 研究是里程碑,代表着精准医学发展的分水岭。通过它,我们第一次知道了什么样的靶点能够让什么样的病人取得临床获益,也确立了 EGFR 突变在个体化肺癌治疗中的重要地位。--吉林省肿瘤医院 程颖教授@2017AOO

承丨能否再往前走一步?找出靶向治疗耐药机制

事件前情:虽然 IPASS 开启了 EGFR-TKI 的一线治疗时代,但是其耐药问题逐渐涌现:即使用 TKI 的患者中,50% 以上会出现 T790M 突变,继而出现耐药。对此,肿瘤界又提出了新的疑问:三代 EGFR-TKI--T790M 抑制剂有多大的临床应用价值?

同样是吴一龙教授等人率领的国际研究团队,进行了一项新研究--AURA3,其结果证实:第三代 EGFR-TKI 奥希替尼较顺铂-培美曲塞能显著延长 EGFR T790M 阳性肺癌患者(包括脑转移患者)的无进展生存期。前不久,AURA3 正式发表于《新英格兰医学杂志》,标志着 T790M 抑制剂成为 EGFR-TKI 耐药后 T790M 突变患者的优选治疗。

意义评价:AURA3 证实了精准治疗绝不是“虎头蛇尾”,而是从一开始可以坚持到最后:找到靶向治疗的耐药机制,效果一定会有更好改善。--上海市肺科医院 周彩存教授@2017 AOO

转丨凭本土创新突破瓶颈!化疗联合靶向的优化

事件前情:除了在单独靶向领域的创新,学界也开始探索化疗联合靶向药物的优化之路。2006 年,发表于 NEJM 的美国注册研究 E4599 显示,与传统化疗相比,化疗联合贝伐珠单抗能让欧美晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者显著获益,其总生存期超过 1 年,给化疗领域带来了极大鼓舞。

在上海市肺科医院周彩存教授带领下,一项在中国人群中验证该联合方案的 BEYOND 研究取得了比 E4599 更为优异的阳性结果,并于 2015 年发表在《临床肿瘤学杂志(JCO)》。

这项研究并不是 E4599 研究的简单重复,而是植入了很多本土化的创新设计。例如,根据国内临床实践紫杉醇的剂量由 200/㎡ 减少到 175/㎡,进行了性别、吸烟状态、年龄和 EGFR 突变的分层等。

结果显示,贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇组患者的无进展生存期为 9.2 个月,总生存期为 24.3 个月,显著优于安慰剂联合化疗组,且无论 EGFR 突变状态如何,都能从化疗联合靶向的治疗中获益。

意义评价:在肺癌研究中,改善总生存期的研究很多,但是改善半年以上的为数不多。BEYOND 完完全全做到了。--上海市肺科医院 周彩存教授@2017 AOO

合丨如何平衡疗效与安全?证实亚洲最佳剂量

事件前情:多西他赛作为紫杉类抗肿瘤药,是晚期非小细胞肺癌重要的一线化疗药物,但长期以来它的使用剂量存在东西方差异:日本和韩国的学者用 60mg/㎡,而欧美以 75mg/㎡ 为主。那么亚洲人的最佳剂量竟是多少呢?

中山大学肿瘤医院张力教授等人发起的 TFINE 研究解决了这一疑惑。该研究比较了不同剂量的多西他赛联合顺铂作为一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌后单药多西他赛维持治疗的效果,证实对于晚期肺癌患者,多西他赛维持治疗的耐受性良好,患者的无进展生存期得到了改善;多西他赛 60mg/㎡ 较 75mg/㎡ 相比疗效相当,但安全性更好,尤其腹泻发生率明显降低,建议为亚洲人群的优选剂量。

意义评价:治疗是疗效与安全性的平衡。TFINE 研究证实 60mg/㎡ 多西他赛与 75mg/㎡ 相比,无进展生存期、总生存期都差不多,而安全性好很多,这是不争的事实。--上海市肺科医院 周彩存教授@2017AOO

扬丨探索没有止境,辅助与新辅助孰优孰劣?

事件前情:2014 年,非小细胞肺癌 meta 分析联合组发表在《柳叶刀》的一篇 meta 分析确定了新辅助化疗对比单纯手术在可手术切除肺癌患者中的重要地位,其死亡风险显著降低 13%,但新辅助化疗和辅助化疗孰优孰劣尚无定论。

在吴一龙教授带领下,国内启动的多中心研究 CSLC-0501 对比了多西他赛联合卡铂方案用于 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者在新辅助化疗和辅助化疗两组的疗效,数据显示辅助化疗的无进展生存期和总生存期方面优于新辅助化疗,但未达显著统计学差异。该研究入选了去年世界肺癌大会的壁报展示。

中·乳腺癌篇

守正丨坚守创新,化疗药物仍是基石

事件前情:2016 版《中国晚期乳腺癌诊疗专家共识》中指出,蒽环或紫杉类药物是晚期乳腺癌患者的首选化疗方案,但是其耐药后的治疗选择有限,通常仅选择口服卡培他滨。

为了探寻更好的蒽环/紫杉耐药后方案,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授等人开展了一项III期临床研究--UTD1,证实 UTD1(国产埃博霉素转基因类似物,较传统研发的埃博霉素相比疗效一致,但安全性明显提升,血液学和神经毒性明显减轻)联合卡培他滨对比卡培他滨单药,在蒽环和紫杉类药物失败的晚期转移性乳腺癌患者中更具疗效和安全性,可作为此类患者的有效选择。

徐兵河教授在去年 ASCO 年会上对该研究进行了口头报告。UTD1 研究成为了第一个 ASCO 口头报告的中国乳腺癌研究,并受邀发表于今年的《柳叶刀·肿瘤学》杂志。UTD1 研究的成功表明,一些经典但是仍有缺陷的化疗药物经过创新性研发,依旧可以焕发新面貌和活力。如何在保证疗效的同时降低化疗药物的毒性,这是精准时代化疗药的重要机遇和挑战。

意义评价:近年来,对靶向、免疫药物的研究很热,化疗药仍然是治疗的基础。乳腺癌治疗的特点之一就是几乎没有单用靶向的治疗方案,很多都是化疗联合靶向从而改善患者的生存。因此,进一步开发、优化化疗药物至关重要。--中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授@2017AOO

出新丨有时阴性结果比阳性更有意义!

事件前情:作为 EGFR 和 HER2 的双重抑制剂,阿法替尼在非小细胞肺癌领域效果显著。那么,对于 HER2 阳性乳腺癌是否也有显著效果?

徐兵河教授领导的 LUX-Breast 1 研究给出的答案是否定的:对于既往接受过曲妥珠单抗方案的 HER2+ 转移性乳腺癌患者,应用阿法替尼联合化疗并不优于曲妥珠单抗联合方案,甚至其总生存期明显劣于曲妥珠单抗组。

徐兵河教授在大会讨论中说,该研究原本是“优效性”的设计,但在入组 500 例的时候发现实验组疗效未体现出优势,反而毒副作用更严重而终止入组。尽管是阴性结果,仅用 1 个月时间《柳叶刀·肿瘤学》“论文审核快速通道”就得到发表。

意义评价:有时候,即使阴性结果可能比阳性结果更具有科学和临床意义。这个研究表明,很多时候耐药后并不一定都需要换药治疗,继续原药治疗也可能是很好的选择。--中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授@2017 AOO

纵横丨行业协同,向世界发出中国声音

事件前情:三阴性乳腺癌(ER-,PR-,HER2-)是预后最差的乳腺癌亚型,其死亡人数占全美女性癌症死亡人数的 5%。近年来中国学者在 CBCSG(中国乳腺癌临床研究协作组)中,围绕该领域开展了许多多中心原创性临床试验,使中国在三阴性乳腺癌领域的研究获得了国际领先地位。

在转化医学研究方面,军事医学科学院附属医院江泽飞教授领导的 CBCSG 004 纳入了 6 家 CBCSG 成员单位,是第一个前瞻性、多中心评估检测循环肿瘤细胞(CTC)与三阴性乳腺癌生存预后的相关性研究。研究结果证实,基线 CTC 是此类患者无进展生存期的独立预后因素。

临床研究方面, 由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授等人领导的 CBCSG 006 研究,12 家 CBCSG 成员单位共同参与,对转移性三阴性乳腺癌的化疗方案进行了优化探索,结果发现顺铂联合吉西他滨的方案优于紫杉醇联合吉西他滨。为铂类在三阴性乳腺癌的应用提供了进一步的证据,该研究发表于 2015 年《柳叶刀·肿瘤学》杂志。

意义评价:在三阴性乳腺癌领域,中国学者发表的文章数仅次于美国。在全球发表三阴性乳腺癌文章数最多的前 10 位学者中,中国占了 2 席(其中复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授排名第 5)。--中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授@2017 AOO

求精丨晚期乳腺癌化疗的优化尝试

事件前情:多西他赛/卡培他滨(TX)是晚期乳腺癌的标准化疗方案之一,而长春瑞滨联合卡培他滨(NX)方案在国内外均有应用,能否替代 TX 方案呢?

为此,徐兵河教授等人进行了一项 TX 对比 NX 的晚期乳腺癌 III 期临床研究,结果显示 TX 方案的无进展生存期显著优于 NX 方案(两组应用 6-8 周期后均以卡培他滨单药维持),提示 TX 序贯单药卡培他滨维持治疗疗效更好,是一种有效的一线治疗方案。

值得注意的是,在既往接受紫杉类辅助/新辅助治疗(占试验中意向治疗人群的 70%)后接受多西他赛联合卡培他滨(TX)方案,较NX方案也能有显著获益。说明多西他赛晚期一线疗效不受既往紫杉(新)辅助治疗影响。

意义评价:这个研究提示,传统的 TX 方案可能是三阴性乳腺癌可选的方案。--中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授@2017AOO

下·血液肿瘤篇

上海方案:可作为“遗产”的框架性成果

事件前情:急性早幼粒细胞白血病曾是一种极为凶险,死亡率很高的恶性血液疾病。从死亡率极高的疾病,到今天长期缓解率高达 90% 以上,中国学者做出了巨大贡献。

上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所陈竺院士团队应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)对急性早幼粒细胞白血病进行联合靶向治疗,使得急性早幼粒细胞白血病的五年无病生存率跃升至 90% 以上,达到基本“治愈”标准。

同时,从分子机制上揭示了 ATRA 和砷剂是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病致病分子 PML/RARα,将白血病细胞诱导分化和凋亡,从而达到疾病治疗的目的。

“上海方案”是一项真正的结合临床与基础的研究,是东方传统医学和西方医学结合的典范,开启了在恶性血液疾病中转化治疗的重要篇章。领衔该方案的陈竺院士因此在 2016 年获得了美国血液学会(ASH)颁发的欧尼斯特•博特勒奖。

意义评价:“上海方案”被誉为“从实验桌到临床转化医学概念的遗产和框架性成果”,许多肿瘤权威专家认为这是“在国际血液学上掀起了一场革命”。

北京方案:开启“人人拥有供者”新时代

事件前情:在上个世纪造血干细胞移植研究者眼中,单倍型移植曾经是“禁区”,人们一直期待能够让单倍型相合移植体系达到与同胞相合移植的同等疗效,让供者不再成为移植的阻碍。

“北京方案”是基于 G-CSF 诱导免疫耐受的单倍型移植方案,凝聚了中国造血干细胞移植团队几代人心血,它的疗效已经获得了国际同行的认可。据中国、美国、欧洲骨髓移植登记组 2015 年数据显示,单倍型移植占比分别为 51.7%、12.5% 和 11.6%,“北京方案”的广泛应用将使全球造血干细胞移植进入快速发展期。

以“北京方案”为基础的研究总计在国际会议报告 40 余次,申请人近 6 年 7 次被邀在欧洲血液年会、美国、欧洲骨髓移植年会作报告。2016 年血液移植国际权威教科书《托马斯移植》纳入“北京方案”。北京大学人民医院黄晓军教授也由此获得了“欧洲骨髓移植协会圣安东尼成就奖”和“国际恶性血液病大会杰出贡献奖”等诸多奖项。

意义评价:“北京方案”突破了欧美研究者眼中的“禁区”,让供者来源这一世界难题得以解决,开启了让全世界“人人都有供者”的新时代。

结语:这些“中国制造”的临床研究足以证明,我国肿瘤学的发展已经取得了令世界瞩目的成就。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索,相信在无数肿瘤学研究者的努力下,我国的肿瘤研究一定能取得更多瞩目的成就,创造更加辉煌的明天!

SACN.ONC.17.02.0483u 有效期至2018年9月

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