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名医科普|精准医学时代的雌激素治疗

原标题:名医科普|精准医学时代的雌激素治疗

文:郑博仁医生,教授,台湾长庚纪念医院妇产部主任医师,亚太母胎医学专家联盟总执行长,台湾母胎医学会理事长。风信子-妇儿私家医生APP特约专家,沃医妇产名医集团专家。

前言

乳癌一直以来都是最被关注,也可能是目前研究得最透彻的妇女恶性肿瘤。近几年,妇女乳癌的发生率有上升及年轻化的趋势。导致乳癌的成因相当复杂,迄今的医学研究使得乳癌的致病机转,及危险因子愈趋明显,因此对妇女乳癌的防治也获得更明显的进展。

独家看点——乳癌成因

在乳癌的研究中,致癌基因的发现是一个重要的里程碑。第一型乳癌基因(Breast Cancer gene one;BRCA1)在基因修补中占有重要的角色,BRCA1基因变异的妇女终其一生发生乳癌的风险超过80%,发生卵巢癌的风险也有40-65%;相对的,一般妇女发生乳癌的风险是12%,发生卵巢癌风险为13%。另一个接着被发现的乳癌致癌基因是第二型乳癌基因(Breast Cancer gene two;BRCA2)。这两个基因变异约占乳癌致病因的5-10%,卵巢癌致病因的15%。其他,被提出可能与乳癌发生有关的基因变异有十个以上。不过,这些基因变异与乳癌发生的关连性并不明确,或关连性甚弱;而且,许多基因变异相当罕见。总体而言,除了BRCA1及BRCA2外,其他致癌基因在乳癌的遗传病因中所占的比例是微不足道的。

然而,这些数据从反面来解读呈现出来的真相是:具备BRCA1、BRCA2变异基因的妇女中有20%不会发生乳癌;而发生乳癌的妇女中更有高达90-95%的个案体内并无BRCA1或BRCA2基因变异现象。另外,许多研究亦显示不同种族、生活型态、地区,BRCA1及BRCA2基因变异发生率及致癌风险也呈现明显差异。因此,医学界都认为基因因素外,环境因素尤其是雌激素的暴露,基因-环境相互影响因素亦于乳癌的形成过程中占有非常重要的角色。而解开乳癌致病基因与环境的相互影响关键因素,对于拟定不同风险等级妇女,预防及治疗乳癌的策略,将会是绝对重要且不可或缺的一个过程。

一个乳癌发生率的世代研究显示,不同年代,妇女乳癌的发生率呈现极大差异;研究近一步分析,发现女性的月经平均年龄提早,及初次怀孕平均年龄延后是两个最重要的因素。这两个因素导致妇女有更长的时机暴露在雌激素的自然体内环境中,提供乳癌芽细胞存活及成长的条件。无论是遗传性(具BRCA变异基因)及非遗传性(不具BRCA变异基因)的乳癌,雌激素都被认为是一个最重要的风险因素。

雌激素是最主要的女性激素,雌激素主要由卵巢分泌,少量由肝、肾上腺皮质,乳房组织及脂肪细胞分泌。所有的雌激素都会在肝脏进行两个阶段的代谢分解。代谢过程中可产生具有较微弱的雌激素活性,被认为是较好的雌激素代谢物;以及相对的,仍具有相当强的雌激素活性及促进组织增生作用,被认为是准炎性的雌激素代谢物。文献报告指出,假如强活性的雌激素明显超过较微弱活性的雌激素,则将提高乳癌致病风险。

独家看点——雌激素与乳癌风险

雌激素已经被视为是一个导致乳癌的准致癌分子,或者是独立的风险因子。流行病学研究显示,妇女一生中罹患乳癌的风险,与其生命周期的雌激素累积量呈正相关。妇女的雌激素暴露可分为内在性及外在性来源。内在性雌激素来源较高者,乳癌发生风险是正常妇女的2至2.58倍。研究发现,初经较迟的女性,相较于正常女性,每晚一年,可能降低终生乳癌风险5%;而停经年龄相较于正常女性,每晚一年,可能增加随后乳癌发生风险3%。此外,妇女若至少有一次足月妊娠者,罹患乳癌的风险比从未生育妇女相对低25%。此外,妇女对于雌激素的代谢过程中,基因调节机制也是影响内在性雌激素累积及进一步导致乳癌发生的重要因素。

外在性的雌激素来源包括:生育控制避孕药,生育治疗,激素替代疗法,生物性雷同激素,或进行其他慢性病治疗,例如多囊性卵巢疾病,子宫内膜异位症,异常子宫出血及骨质疏松症的妇女,罹患乳癌的风险也比未使用雌激素的妇女来得高。妇女接受试管婴儿人工生殖相关的激素治疗,血液中雌激素浓度可高达20倍的未用药时浓度。曾接受12个月内超排卵激素药物治疗的妇女,乳癌的风险增加1.96倍。

雌激素尤其是雌二醇被认为与乳癌、卵巢癌及子宫内膜癌发生及进展有相关。雌二醇藉由与两个细胞核受器:α-雌激素受器及β-雌激素受器作用,而影响乳房标靶组织。雌二醇优先与ER-α结合后,雌二醇一受器结合体与特殊基因序列结合,调节基因表现,进一步加速细胞复制分裂,基因复制,并导致基因损伤。假如,体内细胞自行修复的生理机制无法应付此一基因破坏过程,则雌二醇将经由基因转录及基因传讯机制,导致乳房异常细胞的复制和快速成长,而形成盛行率最高的雌激素受器阳性(ER+)乳癌。

美国国家癌症研究院预估,美国妇女乳癌的盛行率将在2030年达到最高峰。这份资料预测乳癌将从2011年的283000例上升到2030年的441000例,个案数增加将近50%。国家癌症研究院也预测,某类型乳癌增加的速度会更明显。其中乳房ER+原位肿瘤在乳癌占比将从19%提高至29%;而70岁至84岁年龄层,也就是婴儿潮世代的高龄妇女,占乳癌新发生个案比例将从24%提高到35%。相对于其他类型的乳癌,ER+乳癌的治疗预后较佳。然而,ER+乳癌增加的型态,及乳癌高龄化的流行病学趋势,也提醒医界更应该对此一类型可预防的乳癌,采取全面性的预防策略。

独家看点——更年期激素治疗

妇女一生中接触到雌激素的机会很多;其中,最被关注也最具争议的是更年期激素治疗。1950年代,第一个女性激素-雌激素被发现后,立即发展成为处方药物,并广泛被应用在妇女更年期症状的治疗。1960-1975年代,医学界把妇女在步入更年期之后发生率遽升的慢性疾病,例如心血管疾病,失智症及骨质疏松症等归因于更年期后雌激素的遽降;因此,雌激素也被认为可以预防这些妇女慢性病。激素补充的概念因而成形。在制药公司、医界透过媒体、出版品的推波助澜下雌激素也被描绘成预防老化,防止慢性病的青春之钥,使得雌激素成为当时最畅销的处方药。直到1975年,两个临床试验结果出现,指出雌激素的长期使用明显增加子宫内膜癌的风险,致使雌激素处方开始暴跌,但是在10年内雌激素处方又回流而上升。最主要的原因是,研究显示把孕激素加入雌激素处方,得以预防子宫内膜的癌前病变特征;这一段时间,研究人员、临床医师及制药工业更公开积极地强调雌激素在妇女慢性疾病预防医学的重要性。1992年,premarin这个临床医师朗朗上口的药名成为全美国最常用的处方药,并维持将近十年。

支持雌激素补充用以预防妇女慢性病这个论述的证据,只是来自一个单一中心长期的临床试验。此一由单一临床医师进行的研究标榜未接受药商支持,使得其结论普遍被认同。可惜的是,此一临床试验的样本数太少,尚未能确定雌激素与妇女长期健康的因果关系。在这一段实证与论述关联缺口下,1992年美国妇女健康推动(Women's Health Initiative;WHI)随机对照试验,雌激素合并孕激素在健康的停经期妇女的风险及利益正式启动。

2002年,WHI临床试验第一份报告正式发表,结论指出雌激素和孕激素合并使用对于停经后妇女的存活,及整体慢性病的预防效益并不显著地优于安慰剂。试验结果同时显示雌激素的使用增加妇女罹患乳癌的风险。WHI因此建议,不应该以妇女慢性病预防的目的开立此一处方。自此,全球雌激素的处方再度下降50%。接着,激素治疗也逐渐取代激素补充,意即停经后雌激素下降应视为正常生理现象,不必因此而补充雌激素;但对于有症状者可考虑使用雌激素来治疗。2013年,WHI另一份研究的结论:虽然,利用激素治疗来改善部分妇女的停经症状是恰当的,但不支持激素治疗能预防慢性疾病也赞同了此一观点。报告也同时指出:更年期激素治疗之风险与利益,型态相当复杂。

根据统计,四分之三的停经后妇女自觉曾经出现更年期症状;其中20%属中度至严重的血管舒缩症状,但却只有20%的患者接受专业评估或治疗。虽然,最近这几年来,许多国家、地区、医学专业团体纷纷制定停经后激素治疗的临床指引,但亦存在争议、困惑、莫众一是的缺憾。各界专家唯一的共识是:针对有症状适应症的停经后妇女,雌激素治疗,利大于弊;但应基于客制化、个人化的原则,做出最精准化的治疗原则。

2016年4月,国际更年期医学会发表第二份全球绝经后激素治疗共识宣言,提出12项共识。其中,第6项即明确且具体地指出应将个人包括,静脉栓塞、脑中风、缺血性心脏病,以及乳癌的疾病风险列入考虑。另外,共识第二项亦指出:对于60岁以下或停经未满10年的妇女;因骨质疏松而引起的危险性骨折的预防,更年期激素治疗是有效且适当的。

在此一全球共识提出前,北美更年期医学会即已从知识普及、教育推广及临床训练的观点着手,制定出激素及非激素用以治疗停经症状的临床决策流程,及行动应用装置(app)。此一临床诊疗辅助工具分为专业版(医师)及民众版,将发作年龄、症状期间、症状程度、症状种类,心血管疾病风险、乳癌风险、骨质疏松症风险、药物选择,列入为临床介入决策参考因素。目前,北美更年期医学会的流程及app对于复杂的心血管疾病风险、乳癌风险、骨质疏松症风险尚无法直接输入数据,做出准确的评估,而只能以描述性的是(yes)、否(no)的结果选项列入应用程式。

精准医学时代的更年期激素治疗

从2000年美国前总统柯林顿(Bill Clinton)宣布人类基因体解码后,2015年1月,另一位美国前总统欧巴马(Barack Obama)接着宣布精准医学推动方案。精准医学的意涵在于应用基因体及大数据分析,掌握精准,及时、共享,及个人化的基本要素下,介入疾病的诊断及治疗。精准医学诊疗原则可广泛应用在先天性缺陷,癌症及慢性病,三大类型的疾病上。

妇女停经,步入更年期,所有妇女体内雌激素的变化,应该可视为是一个正常的生理过渡;部分妇女因此产生的生心理变化,应该可视为是一个异常的征候;而一些妇女可能因此面对的慢性病威胁,应该可视为是一个疾病风险因子。

而雌激素补充用以治疗更年期症状,并避免慢性病的发生风险,精准医学应可扮演相当重要的连结者角色。其中,基因分析是最关键的影响因素。透过影响在第一阶段及第二阶段雌激素代谢各步骤的关键基因的检测分析,进一步了解特定停经妇女使用雌激素作为症状治疗,发生乳癌的疾病风险,可提供药物选择的重要参考。研究已经显示,这些雌激素代谢酶负责基因的单核甘酸多型性(single nucleotide polymorphism;SNP)变异,与妇女罹患乳癌的风险有相关性。相关研究发现,仅一个SNP变异不足以增加罹患乳癌的风险,但两个或多个SNP的相互联合作用结果,会明显增加妇女罹患乳癌的风险,危险比率从2.5倍到高达13倍。雌激素基因SNP测试,可经由采集口腔唾液,用高阶基因定序识别雌激素代谢基因的SNP,这是一个非常简单的检视方法。

雌激素基因检测结果,能够识别不适合使用雌激素的妇女,对考虑使用雌激素相关药物,如口服避孕药、更年期激素治疗、食用生物性雷同激素食品,体外授精人工生殖时激素相关用药,或被诊断为雌激素受体阳性的乳癌患者尤其有重要参考价值。有了这些检定资讯在手,临床医师可以通过标靶性治疗,针对营养和生活方式的咨询指导,提供合适的个人化介入性治疗,降低罹患乳癌的风险。

此外,透过对于妇女心血管疾病风险基因,血栓疾病风险基因,以及,骨质疏松症风险基因等之检测,界定妇女接受雌激素治疗后发生或预防这些慢性病的风险及利弊得失。未来,这些基因检测亦可纳入评估雌激素治疗的行动装置应用程式,真正落实至精准妇女激素治疗的境界。

结语

妇女一生中接触到雌激素的时机甚多,随着医学界愈清楚了解雌激素的代谢途径,基因在雌激素代谢过程中的角色,雌激素与乳癌发生的关连后;如何让妇女与雌激素处方和平安全相处,已经成为现在医师该掌握的临床技能了。雌激素该不该用,何时用,怎么用,用多久;在不同的妇女身上往往有不一样的决策。每一位妇女都有一个独特的个人情境,都应该给予个别化的尊重、精准化的处方。未来,基因分析,智慧型医疗将在其中扮演重要的角色。

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