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精子:请叫我生殖道里的快递小哥……

厉害了!让精子做“代步工具”,把抗肿瘤药直接送到癌细胞面前…这个研究有点萌!

作者丨妥西八

来源 | 青年健康新视点

最近,有一个神乎其神的医学研究成功引起了笔者的注意:

《合成微型精子马达在女性生殖疾病中的运输作用》

啥意思?

我们都知道,男性在交配射精后,无论卵子藏在哪儿,精子总能沿着女性构造复杂的生殖道穿过层层纤毛顺利找到卵子,并完成神圣的结合。

emmm,既然精子有这么好的环境适应能力、充足的体力和堪称一绝定位本领,别浪费啊,能不能用来运载抗肿瘤药,来治妇科肿瘤呢?

若是真能实现,那宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、输卵管癌,这些凡是在精子“可配送范围”内的肿瘤靶向治疗应该通通不在话下咯?

您有一个新的送药订单,30min内送达!

天方夜谭!你凭啥让精子听你的?

给精子装个人工合成的微型驱动马达咯。

那它要怎么辨认肿瘤细胞?

这还不简单,套个3D打印的纳米级金属导航壳,再利用外部磁铁吸力来引导。

那它怎么知道什么时候释放药物?

额……精子接触到卵子后不是会发生顶体反应溶解卵子的透明带吗?那就把药物注入精子细胞核,把原目标“卵子”改成“肿瘤细胞”试试。

......那你说的这个精子钢铁侠到底长啥样?

↓喏,就长这样……

“精子钢铁侠”

我可没在一本正经的胡说八道。上面的这些构想,最近有一群德国科学家真就这么干了,他们不仅给精子装甲,制造出了这个“精子钢铁侠”,还引导单个精子试飞成功,并顺利瞄准了肿瘤细胞,释放抗肿瘤药把宫颈癌细胞吃光光了。

整个过程大概是这样的:

  

为啥要选择精子?

目前在肿瘤靶向给药系统中,可供选择的载体工具有很多,比如脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等等。为啥这回非要选精子呢?

关于选精子的好处,科学家们在他们论文里夸了又夸,总结下来主要有以下5点:

1. 精子对女性生殖道的高适应性。既然它们能穿过阴道、宫颈、子宫、输卵管一口气找准卵子,还丝毫不受女性体内纤毛、粘液、弱酸性环境的影响。它对女性生殖道的适应能力绝对不在话下。

2. 一旦进入子宫,精子便会主动获能,马力十足,跑得更快,药物也能装得更多些。

3. 精子头部的透明细胞核内空间充足,可用来存放蛋白和其他亲水性的药物,并保护它们不在身体的体液稀释、免疫反应和酶类消化的作用下被分解。

  

4. 精子表面致密的微胶粒膜状结构可以防止药物在运输时洒出,这也就解决了很多人工微型药物载体研发中一直头疼的问题。就像是用驴驮盐还是用防水装甲车运输,差别还是很大的。

  

选左还选右?

5.定位及释放功能更精准。精子本身就有驱动能力(这条尾巴不是白长的),此外,它们头端的细胞膜中还含有许多识别蛋白,比如CD9和整联蛋白,在遇到靶细胞(也就是肿瘤细胞)时会自动发生类似“顶体反应”,释放顶体酶溶解细胞膜,释放出药物。

wow!我们好棒棒~

精子钢铁头盔使用说明书

想要把药成功输送给肿瘤细胞可不能光靠精子,要知道,它们到了女性生殖道后只会呆头呆脑地一个劲的找卵子。怎样才能把它们引到肿瘤细胞跟前呢?

为此,科学家设计出了一套造型略为浮夸的金属装置(图a)。整个装置包括一个管状钢盔和四个可伸缩弧形机械手臂。四个机械臂之间最狭窄的地方宽4.3微米,刚好可以卡住一颗精子的头端(精子头部的平均最大直径为4.5微米)。(图b)

然后,他们将这套装置用3D打印技术打印了出来(图c)。

当一个毫不知情的精子接近我们的金属装置时,首先会被管状钢盔套住,随后机械手臂会伸缩牢牢抓住精子头部,整个动作就和抓娃娃类似。

那卡住头的精子还能动吗?别担心,整个装置只比精子的头端长了2微米,所以头上戴了钢盔后,精子还是可以自如的摆动尾巴游动,驱动力基本不受影响。

不过,和自由的精子相比,这些带上钢盔的倒霉蛋游动速度确实大不如前。研究发现,它们的速度减慢了43%,从73±16微米/秒直降至41±10微米/秒。主要原因就在于装上装置后头部重量加大,游动过程中受到液体阻力也相应加大。

总体来说,研究目的虽然是好的,但是对精子确实有些不公平。

啊不妙,头被卡住了……

试飞成功!

好不容易套牢了精子,下一步就是要引导它们游到肿瘤的准确位置。这个难度可不小,于是科学家们继续突发奇想,打算用磁铁来导航精子的方向。

在几次“出勤训练”中,科学家们在精子外部矩阵排布了3块小磁铁,通过改变各个磁极的方向,很容易就能控制“精子钢铁侠”及时调转方向并沿着指定路线游行一圈。(图a)如果将磁铁垂直放置,精子也能迅速从磁铁的前方绕道右侧(图b)。

多数情况下,精子游动时,头端的四角钢盔会跟着螺旋型旋转,在调整方向的同时并不会对精子的运动造成干扰。

但是不久问题来了,科学家们发现精子在频繁转弯后,头部很容易与装置发生粘连,而头被粘住的精子明显会动力不足。于是它们又给精子头部加了一个由聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物制成的防护罩,又叫作Pluronic F-127。

  

有了这个防护罩,精子不但不易受损,当金属装置遇到障碍物时,未被黏连的精子还能及时逃脱“肇事现场”,重获自由,也是挺人性化的。(图c,红色箭头标记为精子)

啊,卡牢了,赶紧逃!

发射弹药,杀灭肿瘤细胞!

说完了精子的装备和运动方式,再说说“弹药"的装载和释放原理。

在试验阶段,科学家们使用常用化疗药物盐酸阿霉素(DOX-HCI)作为药物模型,并将目标设定在了宫颈癌系癌细胞——Hela细胞身上。

他们先把没有装载药物的“精子钢铁侠”放入宫颈癌Hela细胞中作为对照组,并记录精子头部(蓝色箭头)、金属装置(红色散点)的具体位置。

  

24小时后,虽然精子和金属装置跑得到处都是,但癌细胞已经增殖撑满了整个观察屏幕,它们的形状仍然完好呈梭形,也就意味着未装载药物的精子对肿瘤细胞并没有什么“卵”用。

接着,他们把精子和盐酸阿霉素(DOX-HCI)共同孵育,经过离心、提纯等步骤,制成了“装载盐酸阿霉素”的特殊载药精子。

  

和对照组一样的操作并进行观察,24小时后,奇迹发生了。

只见荧光下的DOX-HCL逐渐吞噬了整个Hela细胞团,72小时后,越来越多的DOX-HCI 精子在Hela细胞旁聚集,精子的运动能力也乖乖地减弱了。(图a)

研究观察发现,在试验24小时后,Hela肿瘤细胞的密度只剩对照组的一半,并且细胞鼓胀成了圆形,细胞内还出现吞噬泡沫、细胞质挤压变性等细胞凋亡的征象,这也就意味着肿瘤药物果然正中要害,癌细胞真的死翘翘啦。

编者按:

至此,科学家们大开脑洞拿精子做快递员送药的大胆尝试总算是初步实现了。

不过目前这项研究仍只是在动物(母牛)身上获得了成功,此外,我们能操控的仅仅还是单个精子。

至于如何实现多个精子的药物装载和运输操控?如何避免生物合成过程中的降解?以及如何更精准地捕获和释放精子?这些仍需要大量研究完善升级,才能让这种方法能真正应用于女性生殖肿瘤的诊治中去。

不过,话说回来。这项研究也告诉我们一个道理,脑洞大并不是什么坏事,没准你的异想天开还真能实现并造福人类呢。

所以,广大男同胞们,准备好为医学事业贡献出你们的小蝌蚪了吗?

参考文献:

[1]Sperm-hybrid micromotor for drug delivery in the female reproductive tract.arXiv:1703.08510

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Targeted_drug_delivery

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Sperm

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