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无创产前检测(NIPT)

原标题:无创产前检测(NIPT)

周玲,解放军306医院,妇产科

无创产前检测(NIPT)越来越受到大家的重视,检验科在无创产前检测方面的工作也越来越多。

什么是无创产前检测?

1997 年香港中文大学的卢煜明(Dennis L)教授发现在母体外周血浆中存在胎儿游离 DNA。这种胎儿游离 DNA 来自于胎盘滋养层细胞,在怀孕后 5 周就可检测到,怀孕 10 周后,胎儿游离 DNA 占外周血游离 DNA 3%~13%,并随着孕周的增长而增加,直到分娩后 2 小时消失。

因此,通过采集孕妇静脉血,利用高通量 DNA 测序技术对母体外周血浆中的游离 DNA 片段(包含胎儿游离 DNA)进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息,从而检测胎儿是否患非整倍体染色体疾病。

无创产前检测的原理

无创产前检测首先需要提取母体外周血浆中的游离 DNA,然后对这些游离 DNA 进行高通量的测序,通过生物信息比对的方法将测得的 DNA 序列定位到相应的染色体上。每个 DNA 序列都有一个唯一的对应位置,然后计算出测定的 DNA 序列被分配到每条染色体的具体比例数值。

当测序量足够高(每个样本测定 1000 万条以上的序列),每条染色体的比例数值在一个非常固定的范围内,其变异系数(CV)不会超过 1%。因此可以根据每个染色体的比例数值是否偏离标准量,来推断胎儿染色体是否为非整倍体。

为了获得足够的统计效力,一般设定 3 倍的标准差作为阳性 cutoff 值,通过 Z 检验计算测定出的染色体比例数值的偏移量,Z 的 cutoff 值为 3,当 Z 大于 3 时就意味着有 99.9% 的效力可确定为阳性标本。

上述检测原理比较难懂,我们以 21-三体为例通俗地讲一下无创产前检测的原理:正常母亲及胎儿的 21 号染色体均为 2 倍体,而 21-三体胎儿其 21 号染色体为 3 倍体,我们假定胎儿游离 DNA 占 20%,母体游离 DNA 占 80%,有 10 份拷贝的游离 DNA 通过生物信息比对定位到了 21 号染色体,对于正常胎儿来说 10 份游离 DNA 中 2 份来自胎儿,8 份来自母体。

而对怀有 21-三体胎儿的孕妇来说,由于 21 号染色体是 3 倍体,外周血中来源于 21 号染色体的游离 DNA 有 11 份,3 份来自胎儿,8 份来自母体。此时,怀有 21-三体胎儿和正常胎儿的母体血浆 21 号染色体游离 DNA 的比例就是 11:10,远远超出了正常的比例范围。

无创产前检测可以检测哪些染色体异常

理论上讲无创产前检测可以检测出所有的染色体非整倍体,最常见的是 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和性染色体多倍体。与传统筛查技术相比,无创产前筛查具有更高的敏感性和特异性,对 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和性染色体多倍体的筛查敏感性分别为 99.3%、97.4%、91.6% 和 91%,而假阳性率仅有 0.2%、0.2%、0.1% 和 0.4%。

但无创产前检测不能筛查出神经管缺陷,因此无创产前检测并不能完全取代现有的产前筛查方法,进行了无创产前检测的孕妇,仍然需要筛查神经管缺陷。

哪些人群需要进行无创产前检测?

根据美国妇产科学会及美国母胎医学会共同发表的 545 号委员会意见,建议以下五种人群可以考虑接受 NIPT:

1. 分娩时母亲年龄大于等于 35 岁

2. 超声结果显示胎儿非整倍体风险增高

3. 曾经生育过三体患儿

4. 筛查结果为非整倍体高危(包括早孕期筛查,中孕期筛查,序贯筛查或者整合筛查或者四联筛查)

5. 父母为平衡罗伯逊易位(Robertsonian translocation)具有 13-三体和 21-三体高风险

哪些人不适合做无创产前检测

1. 孕 24 周以上的孕妇

2. 多胎孕妇

3. 孕妇有染色体疾病或携带异常染色体

4. 接受过外源输血、器官移植、干细胞治疗的孕妇

怀孕的什么时间进行无创产前检测

无创产前检测最佳检测时间是 12-22+6 孕周,如果检测过早(12 周前)会因母体外周血中的胎儿游离 DNA 含量过低而达不到要求。虽然胎儿游离 DNA 会一直存在于母体外周血中直到分娩,但如在晚于 22+6 孕周检测,如果检测阳性会错过介入性产前诊断的最佳时间,而且考虑到伦理因素,不建议在 22+6 孕周进行无创产前检测。

无创产前检测的优势

1. 简单: 仅需母体外周静脉血 5-10 ml,无需空腹

2. 无创伤性:无需介入性检测,不会造成感染及流产,可以缓解孕妇及家属的心理负担

3. 灵敏度及特异性高

4. 孕早期既可以检测

尽管无创产前检测具有极高的敏感性及特异性,但它仍然是一项筛查技术,不能取代介入性产前诊断,阳性孕妇需要进一步的产前诊断。

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