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最新进展丨PD-1/PD-L1抗体的临床应用

原标题:最新进展丨PD-1/PD-L1抗体的临床应用

导读

应用小分子和单克隆抗体(MoAb)靶向治疗已经显著改善了多种恶性肿瘤的长期存活。PD-1和PD-L1的出现为新时代肿瘤免疫治疗打开了大门。众所周知,许多肿瘤细胞能够上调PD-L1的表达,从而诱导细胞毒性T细胞失能。因此,应用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体,阻断PD-1通路可以改善抗肿瘤免疫应答。近些年,抗PD-1/PD-L1单抗的发展使肿瘤治疗模式发生快速且根本性的转变。抗PD药物可以通过重置肿瘤微环境中的免疫储库,对肿瘤部位进行免疫调节治疗,这与靶向肿瘤细胞本身的常规放、化疗具有根本性的不同。

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准5种免疫检查点阻断剂应用于11种晚期恶性肿瘤的治疗。其中nivolumab获批应用于8种晚期恶性肿瘤的治疗,如黑色素瘤、NSCLC、经典霍奇金淋巴瘤、HNSCC、肾细胞癌、尿路上皮癌、肝细胞癌以及微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复基因(MMR)缺陷的结直肠癌。

研究人员正在探索将nivolumab应用于越来越多的肿瘤类型。一项II期临床研究纳入了20名铂类耐药卵巢癌患者,且所有患者均接受多达六个周期(4剂量/周期)的nivolumab治疗。评估结果显示,ORR为15%。两名出现反应的患者具有持久CR(一个3mg/kg队列)。研究结束时,中位PFS为3.5个月,中位生存(OS)为20.0个月。这些结果表明PD-1抗体对难治性卵巢癌具有潜在获益。一项将nivolumab作为高危恶性血液病患者维持治疗方案的I期研究正在进行中。目前约350项关于nivolumab的试验已在clinicaltrials.gov网站注册。

PD-1/PD-L1抗体联合化疗应用

为增强肿瘤免疫治疗的临床获益,研究人员正在进行PD抗体联合化疗方案的研究。目前,化疗联合PD抗体的疗效待定。然而,已有研究证实,nivolumab联合伊匹单抗治疗可以改善无法切除或转移性黑色素瘤的无进展生存期。最近,该研究揭示,nivolumab联合伊匹单抗治疗可以使总生存期延长3年。

一项多队列、I期开放标签研究纳入了未经治疗的复发性IIIb或IV期NSCLC患者,进行nivolumab联合伊匹单抗治疗。患者一线应用nivolumab联合伊匹单抗治疗是可耐受的,并且表现出高应答率。该研究支持在III期研究中进一步进行该组合的临床试验。

研究人员将nivolumab联合铂类双联药物化疗(PT-DC)作为56名晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案进行了研究,并评估了该联合方案的安全性和耐受性:每3周同时给予4个周期nivolumab+PT-DC治疗,然后应用nivolumab单剂维持治疗,直至进展或出现最大可接受毒性。结果显示45%的患者出现SAE,7%的患者出现肺炎,AE相关停药率更高。与PD-L1表达无关的所有剂量水平中均观察到类似反应。5 mg/kg nivolumab+PT-DC组2年OS率达62%。这可能需要进一步的研究证实。

PD-1/PD-L1抗体与其他药物联用

研究人员进行了一项贝伐单抗联合atezolizumab用于转移性RCC的试验。罗列和对比肿瘤内CD8(+)T细胞时发现,联合治疗后T细胞数量增加。该研究表明,贝伐单抗联合atezolizumab治疗可以改善抗原特异性T细胞迁移。另一项I期研究评估了durvalumab联合吉非替尼应用于未曾接受治疗的NSCLC患者的结果。早期结果似乎令人兴奋,但是研究人员却观察到3/4级肝酶升高(40-70%)的发生率更高。

一项I期临床试验将atezolizumab与厄洛替尼联合应用于EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者。该试验纳入了28名患者,其中50%的患者出现TEAE。EGFR TKI与免疫疗法联合应用试验的早期结果揭示,TEAE的发生率较高。因此,EGFR TKI联合免疫治疗的方案仍在研究中。

此外,PD-1抗体联合IDO的方案也在研究中。一项II期单臂研究将indoximod联合免疫治疗应用于60名转移性黑色瘤患者:口服1200mg Indoximod(2次/日),同时给予pembrolizumab(3mg / kg,每21天1次),主要重点是ORR。结果显示,ORR为52%(CR 8%+ PR 44%)。该组合耐受良好,最常见不良事件为胃肠道毒性、贫血(17%)和高血糖(17%)。一项关于indoximod联合pembrolizumab/nivolumab应用于晚期黑色素瘤患者的随机2/3期研究正在进行中。其它IDO抑制剂联合免疫治疗的研究也在进行中。

PD-L1生物鉴定

靶向癌基因的发现引发了常规基因突变的分子检测,例如编码表皮生长因子受体(EGFR)和BRAF V600E,ALK,大鼠骨肉瘤(ROS1),FLT3和IDH1 / 2的基因。越来越多的伴侣或辅助诊断分析被用于药品审批。伴侣诊断测定是相应药物或生物制品安全、有效使用的必要检测,而辅助诊断检测是通过评价伴侣产品的生物标志物来评估部分患者的风险或获益率。伴侣产品决策并不取决于辅助检测。

评估肿瘤细胞和肿瘤浸润细胞表面PD的表达有助于临床决策。FDA批准了以下四种免疫组化(IHC)测定:Dako 22C3,28-8和Ventana SP142和SP263。这些生物测定在不同的组织类型中具有不同的阳性临界点和评分系统。因此,标准化临床决策非常具有挑战性。

多项研究表明,PD-L1表达受样本大小、活检部位、肿瘤和免疫微环境的不同成分以及肿瘤转化的影响。患者血清中存在可溶性PD-L1(sPD-L1)。目前尚不清楚sPD-L1水平是否与检查点抑制剂治疗的临床反应相关。然而,有人提出,高sPD-L1水平与不良预后相关。液体活检越来越多地被用作组织样品的替代品。液体活检结果的价值和与PD抗体反应的相关性待定,亟需进一步研发多参数生物标志物面板。

总结

PD抗体是一种创新型肿瘤免疫治疗方法,其临床应用正在迅速扩大。已有研究表明低甲基化剂治疗史似乎可以增强PD-1抗体的反应。PD抗体联合化疗方案的临床研究正在进行中。PD抗体与小分子抑制剂,如IDO抑制剂和TKI联合应用可能会进一步提高临床疗效。

参考文献

[1] Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, Martinelli G, Liedtke M, Stock W, Gokbuget N, O'Brien S, Wang K, Wang T, Paccagnella ML, Sleight B, Vandendries E, Advani AS. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740–753. doi: 10.1056/

NEJMoa1509277.

[2] Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369. doi: 10.1038/70932.

[3] Khunger M, Rakshit S, Pasupuleti V, Hernandez AV, Mazzone P, Stevenson J, Pennell NA, Velcheti V. Incidence of pneumonitis with use of programmed death 1 and programmed death-ligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of trials. Chest. 2017;152(2):271–281. doi: 10.1016/

j.chest.2017.04.177.

[4] De Velasco G, Je Y, Bossé D, Awad MM, Ott PA, Moreira RB, Schutz F, Bellmunt J, Sonpavde GP, Hodi FS, Choueiri TK. Comprehensive meta-analysis of key immune-related adverse events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients. Cancer Immunol Res. 2017;5(4):312–318. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0237.

[5] Alexander GS, Palmer JD, Tuluc M, Lin J, Dicker AP, Bar-Ad V, Harshyne LA, Louie J, Shaw CM, Hooper DC, Lu B. Immune biomarkers of treatment failure for a patient on a phase I clinical trial of pembrolizumab plus radiotherapy. J Hematol Oncol. 2016;9:96. doi: 10.1186/s13045-016-0328-4.返回搜狐,查看更多

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