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任重道远:小细胞肺癌的免疫治疗

原标题:任重道远:小细胞肺癌的免疫治疗

导读

过去数十年,肺癌一直是全球最常见的癌症。小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性难治性肺癌类型,目前SCLC的内科治疗仍然是以化疗为主,一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案。该方案的有效率为50%~70%,中位生存期为9~11个月,中位5年生存率低于5%。

小细胞肺癌占所有肺癌的15%左右,有生长迅速、早期转移、高侵袭性的特点。诊断时多数患者已出现转移,广泛期小细胞肺癌占2/3。广泛期SCLC患者即使给予依托泊苷联合铂类方案的一线化疗,其预后仍很差,生存很短。

在过去的二十年里,SCLC患者的临床结局没有显著改善。免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌治疗取得阶段性成功,但是在小细胞肺癌领域似乎未能复制。SCLC与吸烟有关,肿瘤负荷高,是潜在的免疫治疗可能获益的肿瘤。

CTLA-4抑制剂

随着免疫2.0时代的到来,越来越多的证据表明,针对SCLC的免疫应答使得免疫疗法或成为SCLC治疗的一种有效的治疗手段。临床数据显示,某些化疗方案可能会增加肺癌的免疫治疗反应。在M109小鼠肺癌模型中,用抗CTLA-4单克隆抗体加化疗药物如吉西他滨,依托泊苷或伊沙匹隆治疗动物显示出协同抗肿瘤作用。此外,在用CTLA-4阻断剂和化疗联合治疗后,动物模型显示阻断了肿瘤再次攻击,表明小鼠体内发生了保护性免疫应答。

然而,最近完成的一项III期临床试验结果表明,与标准化疗相比,卡铂和依托泊苷联合使用ipilimumab(CTLA-4抑制剂)并没有显示出生存获益。虽然结果令人失望,但是也没有发现新的或未预料到的不良事件。

PD-1/PD-L1抑制剂

晚期SCLC患者生存时间仍然很短,并且一线PT-DC治疗后复发的SCLC治疗手段非常有限。Nivolumab在NSCLC中两个大型3期临床研究证实,其对比多西他赛OS显著性延长,而且安全性更好。因此,Nivolumab在美国被批准用于晚期NSCLC的二线治疗,在欧洲被批准治疗NSCLC鳞癌。基于免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中的成功,Nivolumab对照化疗治疗经一线含铂化疗方案治疗复发的SCLC的开放性、随机、3期临床研究CheckMate331、PD-L1抑制剂Atezolizumab+卡铂+依托泊苷治疗广泛期SCLC的3期研究IMpower133正在开展中。

PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂

CheckMate 032试验正在研究nivolumab与ipilimumab的联合应用,该数据评估了Nivolumab单药以及Nivolumab联合Ipilimumab在治疗具有肿瘤突变负荷的经治小细胞肺癌(SCLC)患者中的治疗效果。迄今为止,报道的结果令人鼓舞,具有持久的反应和可控的安全性。此外,nivolumab加ipilimumab组的2年生存率为26%,nivolumab单药治疗组为14%。

肿瘤突变负荷(TMB)

关于患者选择的问题也依然存在于小细胞肺癌的免疫治疗中,大部分(80%)SCLC患者不表达PD-L1,这与已经报道的NSCLC患者不同。此外,SCLC患者对检查点阻断免疫治疗反应独立于PD-L1状态。因此,PD-L1表达对于接受或不接受ipilimumab的nivolumab患者而言并不是预测性生物标志物。目前正在研究的另一个潜在的生物标志物是TMB。在对CheckMate 032研究结果的探索性分析中,高TMB患者的总体反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)均高于低/中等TMB患者,显示TMB是一个有前景的生物标志物,需要进一步验证这一标志物在SCLC中的应用。

小结

SCLC的治疗任重道远,SCLC分子机制的研究和耐药原因的探索,是突破SCLC治疗困境的基础。哪些患者能够从免疫治疗中获益,联合治疗的最佳时机、理想模式包括联合药物、用药剂量、用药时间等问题都需要未来进一步的研究。

参考文献:

[1]Evidence Builds for Immunotherapy Combos in SCLC.onclive.com.

[2]赵琼. 小细胞肺癌免疫治疗的研究进展[J]. 肿瘤学杂志, 2017, 23(9):754-758.

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