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[文献导读]异柠檬酸脱氢酶IDH1/2基因突变抑制胶质瘤中STAT1表达和CD8+T细胞的累积 | 快乐神经病理专栏

原标题:[文献导读]异柠檬酸脱氢酶IDH1/2基因突变抑制胶质瘤中STAT1表达和CD8+T细胞的累积 | 快乐神经病理专栏

快乐神经病理 专栏

第4

最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA),使我们更好地理解了低级别胶质瘤(LGGs)的分子特点。在最早的特征性分子改变中,异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2基因的突变尤其引人注意。在一小部分GBM患者,尤其是继发于LGG的GBM患者也存在这一突变。 IDH突变在多次复发的病例也持续存在。IDH1和IDH2突变位于异柠檬酸盐结合位点(IDH1 [R132]或IDH2 [R140和R172])内的单个氨基酸,并且通过转化α-酮戊二酸(αKG)为(R)—2-羟基戊二酸(2HG)新的功能获得性活性。免疫治疗是治疗脑肿瘤的有前景的方法。

本文作者发现来自癌症基因组图谱数据库(TCGA)的临床样品和基因表达数据证明:与IDH野生组(IDH-WT)相比,在IDH突变组(IDH-MUT)中的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞相关基因和IFN-γ诱导的趋化因子(包括CXCL10)的表达水平是降低的。鉴于这些发现,作者研究了IDH突变对LGG免疫学环境的影响。在永生化的正常人星形胶质细胞(NHA)和同基因小鼠胶质瘤模型中,作者引入突变型的IDH1或通过降低CXCL10调节剂STAT1的产生以此降低CXCL10的水平,抑制了T细胞在肿瘤部位的积累。 IDH-C35是突变型IDH1的特异性抑制剂,其可以逆转CXCL10水平的降低和T细胞积聚的减少。此外,IDH-C35还可以提高疫苗免疫疗法对携带IDH-MUT胶质瘤小鼠的功效。

1.作者首先采用免疫荧光证实:在WHO III级胶质瘤中,与IDH-WT相比,IDH-MUT的CD3+CD8+T细胞浸润水平降低(图1)。

图1.WHO III级神经胶质瘤中,与IDH-WT相比,IDH-MUT中的CD8+T细胞数量减少。

2.作者进一步发现在LGG患者中,IDH突变与较低水平的CD8 +细胞毒性T细胞浸润和IFN-γ诱导的趋化因子基因表达相关(图2)。

图2. IDH-MUT与IDH-WT患者中CD8+ T细胞相关基因的较低表达水平。

3.作者从种植了IDH1WT或IDH1R132H胶质瘤的C57BL / 6小鼠的脑中收集胶质瘤组织,然后通过实时PCR(RT-PCR)评估免疫应答相关基因的表达。与TCGA数据一致,与野生型肿瘤相比,SB28R132H和GL261R132H肿瘤的CTL相关基因和IFN-γ诱导型趋化因子相关基因的水平降低。此外,ELISA显示:与GL261WT肿瘤相比, GL261R132H肿瘤中CXCL10的水平显著降低。此外,免疫荧光染色显示:与GL261WT胶质瘤相比,颅内GL261R132H胶质瘤中的CTL积累减少。这些数据表明了IDH1R132H在抑制T细胞在胶质瘤中积累的直接作用(图3)。

图3. IDH-MUT小鼠神经胶质瘤证明了趋化因子、IFN-γ途径相关基因和CTL浸润的减少。

4. 作者进一步证实IDHmut神经胶质瘤细胞产生低水平的CTL趋化因子,其可直接导致CD8+T细胞的迁移减少(图4)。

图4.与源自IDH-WT细胞的培养基相比,T细胞对源自IDH-MUT的CM的趋化因子和趋化性降低。

5. 作者证实IDH-MUT和2HG处理的肿瘤细胞系中STAT1水平降低,是IDH-MUT细胞产生低水平的CTL诱导趋化因子的机制(图5)。

图5. IDH-MUT和2HG处理的肿瘤细胞系中STAT1蛋白水平降低。

6.作者经免疫染色检查了IDH-WT和IDH-MUT LGG组织切片上的STAT1的表达水平(图6A)。与IDH-WT肿瘤相比,IDH-MUT肿瘤(组织的每个肿瘤区域STAT1+细胞水平减少。为了研究STAT1是否直接调节胶质瘤细胞中的CXCL9和CXCL10,作者干扰STAT1表达,然后用IFN-γ刺激12小时。作者观察到:与用空白对照组相比,干扰组细胞表现出Stat1,Cxcl9和Cxcl10水平的降低,通过ELISA可以观察到CXCL10水平的降低(图6)

图6. 与IDH-WT LGG肿瘤切片相比,IDH-MUT中STAT1阳性细胞减少。

7. 作者进一步验证了IDH1突变特异性靶向药物IDH-C35对于胶质瘤攻击或种植小鼠的疗效。(图7)

图7.IDH-C35治疗改善了肽疫苗对荷GL261-MUT肿瘤的小鼠的功效

文章的研究结果表明了IDH-MUT神经胶质瘤的免疫逃避机制,并表示突变型IDH的特异性抑制剂可能会提高免疫治疗对IDH-MUT胶质瘤患者的疗效。

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