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首次在哺乳动物中测试充满争议性的CRISPR基因驱动技术

原标题:首次在哺乳动物中测试充满争议性的CRISPR基因驱动技术

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一种有争议的能够改变整个物种基因组的技术已首次应用于哺乳动物中。在一项于2018年7月4日发表在bioRxiv预印本服务器上的研究[1]中,来自美国加州大学圣地亚哥分校研究人员描述了利用CRISPR基因编辑在实验室小鼠中开发可能根除有问题的动物群体的“基因驱动(gene drive)” 技术。

基因驱动确保将经过选择的突变传递给动物的几乎所有后代。作为一种潜在的疟疾控制策略,科学家们已在实验室中构建出针对蚊子的基因驱动[2]。人们已提出了这种技术有助于杀死入侵的大鼠、小鼠和其他的啮齿类动物害虫的可能性。这项最新的研究浇灭了这种情形很快就会发生的希望。这种技术在实验室小鼠中发挥的作用缺乏一致性,而且在人们考虑在野外使用这种工具之前,无数的技术障碍仍然存在着。

小鼠成为首个接受基因驱动技术测试的哺乳动物,图片来自Stuart Wilson/Science Photo Library。

澳大利亚阿德莱德大学发育遗传学家Paul Thomas(未参与这项新的研究)说,“有迹象表明它可能起作用,但是人们对它的使用应保持清醒的头脑。在你考虑将基因驱动作为一种控制啮齿类动物群体的有用工具之前,还需要开展更多的研究。”作为利用基因驱动抵抗入侵的啮齿类动物的一个国际联盟的一部分,他的实验室正在开展类似的研究工作。

基因驱动的作用机制是确保更高比例的有机体后代确定性地而不是偶然地遗传某种“自私”基因,从而允许突变或外源基因在群体中快速地传播。它天然存在于包括小鼠在内的某些动物体内,这会导致它们死亡或不育。但是革命性的CRISPR-Cas9基因编辑工具[3]已导致人们开发出合成基因驱动,比如这种合成基因驱动通过确保后代是不育的来清除野外的传播疟疾的蚊子等有问题的物种。

这种技术引起了争议(尽管未能成功地在全球范围内禁止它的使用[4]),这是因为如果在野外使用的话,那么携带基因驱动的有机体有可能是难以遏制的。

在这项新的研究中,由加利福尼亚大学圣地亚哥分校发育遗传学家Kim Cooper领导的一个研究团队并没有尝试开发让实验室小鼠(Mus musculus)不育的基因驱动。相反,Cooper团队的目标是为这种技术创建一个也可能对基础研究有用的测试平台:它使得小鼠偏好遗传一种导致它们产生白色毛发的突变。

基于CRISPR的基因驱动利用这种基因编辑工具将一条染色体上的突变复制到与这条染色体配对的第二条染色体上,这通常是在动物的早期发育期间开展的。当Cooper团队在小鼠胚胎中尝试这种方法时,这种突变并不总是被正确地复制,并且这种方法仅适用于雌性小鼠的胚胎。

Cooper团队估计,平均而言,这可能导致一种突变传播到大约73%的雌性小鼠的后代,而不是大多数基因依据正常的遗传规则有50%的几率遗传给后代。Cooper拒绝针对她的团队的研究工作发表评论,这是因为它迄今为止并未在同行评审的期刊上发表。

作为在携带疟原虫的蚊子中开发基因驱动的研究团队的一员,英国伦敦帝国理工学院分子生物学家Tony Nolan很高兴看到基因驱动至少能够在啮齿类动物身上发挥作用。他说,即便这种技术不能成为一种根除工具,但是它也可能比现有技术更高效地产生转基因实验动物来模拟由多种突变引发的疾病。

其他的科学家们认为这项研究是比较重要的,但是它也表明这种技术在啮齿类动物中的使用还应走多远。在澳大利亚国立大学研究CRISPR的遗传学家Gaétan Burgio说,“你能想象这种基因在野外使用的情形吗?这是很难想象的。”这种技术的效率相对较低意味着基因驱动需要很多代才能在整个啮齿类动物群体中传播,这就为物种进化出抵抗性留下足够的时间[5]。

Thomas将这些研究结果描述为在啮齿类动物中开发基因驱动的研究工作的一次“现实检验(reality check)”。他说,“这表明还需要走多远。”托马斯补充道,未来的研究工作应该寻求提高效率,以及理解为何这种技术在雄性小鼠中不起作用。

他是一个被称作遗传生物防治入侵性啮齿类动物(Genetic Biocontrol of Invasive Rodents, GBIRd)的联盟的成员,该联盟希望部署针对大鼠和小鼠的基因驱动。

CRISPR基因驱动并不是GBIRd联盟处理入侵性啮齿类动物的唯一策略。GBIRd联盟成员、美国德克萨斯农工大学遗传学家David Threadgill及其团队正在研究一种天然存在于小鼠体内的被称作t-haplotype的基因驱动。他们计划对这个自私基因进行修饰以便培育出不产生雌性后代的小鼠:携带这个自私基因两个拷贝的雌性小鼠仅产下雄性后代,这潜在地导致种群数量骤减。

作为一个致力于根除入侵害虫的GBIRd联盟合作者,加州圣克鲁斯岛屿保护局(Island Conservation in Santa Cruz, California)局长Heath Packard说,如果要证实基因驱动技术能够有效地控制啮齿类动物,那么岛屿是理想的测试平台。

Packard说,利用啮齿类动物除害剂根除小岛屿上有问题的小鼠和大鼠的风险太大而无法在较大的岛屿上使用[6],这是因为较大的岛屿具有复杂的生态系统而且大量的人群。可能在岛屿上加以控制的基因驱动仍然是一种值得研究的技术。他说,“我们希望这可能是一种能够恢复岛屿群落的工具,但是我们并不知道它是否会发挥作用。”

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参考资料:

1.Hannah A. Grunwald, Valentino M. Gantz, Gunnar Poplawski et al. Super-Mendelian inheritance mediated by CRISPR/Cas9 in the female mouse germline. bioRxiv, Posted: 07 July 2018, doi:10.1101/362558.

2.Ewen Callaway. Mosquitoes engineered to pass down genes that would wipe out their species. Nature, 07 December 2015, doi:10.1038/nature.2015.18974.

3.Heidi Ledford. CRISPR, the disruptor. Nature, 08 June 2015, doi:10.1038/522020a.

4.Ewen Callaway. ‘Gene drive’ moratorium shot down at UN biodiversity meeting. Nature, 21 December 2016, doi:10.1038/nature.2016.21216.

5.Ewen Callaway. Gene drives thwarted by emergence of resistant organisms. Nature, 31 January 2017, doi:10.1038/542015a.

6.Lava flows, stem-cell crackdown and Ebola returns. Nature 557, 284-285 (2018), doi: 10.1038/d41586-018-05141-w.

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