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【西南医药朱国广团队】医药生物全球视野 –西南证券海外医药一周资讯(2018.12.17-2018.12.21)

原标题:【西南医药朱国广团队】医药生物全球视野 –西南证券海外医药一周资讯(2018.12.17-2018.12.21)

西南医药团队(朱国广/陈铁林/何治力/陈进/周平/张祝源/李秋颖)

中国医药行业正处于“师夷长技以自强”的多层次变革转型阶段 ,从政府到企业的新政策、新药、新技术将会在接下来一个很长的阶段不断向国际前沿看齐。在此背景下,西南证券海外医药一周资讯以投资的眼光整合分享最有价值的国际医药领域进展,帮助投资者更快、更好的了解全球医药的发展方向,把握国内行业发展历史机遇,助中国早日从制药大国向制药强国转变!

双喜临门!默沙东Keytruda和Lynparza获FDA批准新适应症

默沙东(Merck & Co)近日在监管方面双喜临门!PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda(pembrolizumab,帕博利珠单抗)和PARP抑制剂Lynparza(olaparib,奥拉帕利)双双获得美国食品和药物管理局(FDA)批准新适应症。美国FDA已批准Keytruda用于治疗复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)成人及儿科患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间优势,并通过加速批准程序获得批准,进一步的完全批准将取决于在确认性临床研究中对临床益处的验证和描述。此次批准使Keytruda成为继辉瑞/默克Bavencio之后获批治疗MCC的第2个PD-(L)1免疫疗法。MCC是一种罕见的侵袭性皮肤癌,临床预后极差。转移性MCC死亡率比黑色素瘤更高,1年生存率不超过50%,5年生存率不超过20%,该领域存在着显著未满足医疗需求。美国FDA已批准Lynparza作为一种维持疗法,用于接受一线含铂化疗病情完全或部分缓解、且经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒检测证实携带有害或疑似有害生殖系、体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。此次批准使Lynparza成为一线维持治疗BRCAm晚期卵巢癌的首个PARP抑制剂。Lynparza是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,利用DNA修复途径的缺陷优先杀死癌细胞,这种作用模式赋予Lynparza治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力,尤其是乳腺癌和卵巢癌。该药于2014年12月获FDA批准,成为全球上市的首个PARP抑制剂。默沙东在2017年7月与阿斯利康达成肿瘤学全球战略合作,共同开发和商业化Lynparza治疗多种类型肿瘤。在中国市场,Lynparza(利普卓)于今年8月获批,用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。此次批准,使Lynparza成为中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物,标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。(zacks.com,新浪医药)

吉利德18.5亿美元囊获5项创新癌症免疫疗法

吉利德科学(Gilead Sciences)和Agenus公司宣布,两家公司在癌症免疫学领域达成合作协议,将开发和推广多达五项的新型癌症免疫疗法。吉利德科学将支付给Agenus总值为1.5亿美元的前期付款和股权投资,另有潜在的17亿美元的未来里程碑后续付款。Agenus是一家临床阶段的癌症免疫学公司,专注于发现和开发能够利用人体免疫系统对抗癌症的疗法。该公司的目标是开发广泛的抗体疗法,专有的癌症疫苗平台,以及过继细胞疗法的组合疗法,从而扩大可能受益于癌症免疫疗法的患者群体。吉利德科学将获得Agenus的AGEN1423的全球独家研发许可。AGEN1423将于2018年底之前提交IND申请。吉利德科学拥有获得另外两个项目的独家研发许可的权利,它们是AGEN1223和AGEN2373。Agenus已经为AGEN1223提交了IND申请,并且计划在2019年上半年为AGEN2373提交IND申请。Agenus将负责推进候选项目的研发,直至选择决策点。此时吉利德科学可选择获得该项目的专有研发许可。Agenus保留了选择与吉利德科学在美国共同进行开发和推广这些项目的权利。吉利德科学还将获得另外两个未公开的临床前项目的优先谈判权。AGEN1423和AGEN1223是Agenus研发的两种创新双特异性抗体,能同时结合两种不同的抗原,旨在对抗肿瘤逃逸机制。AGEN1423具有增强骨髓细胞,NK细胞,T细胞和癌症相关成纤维细胞抗肿瘤活性的潜力。AGEN1223具有选择性地从肿瘤微环境中消除免疫抑制性T调节细胞的潜力。AGEN2373是一种单克隆抗体,旨在通过增强激活免疫细胞表面的CD137(4-1BB)受体,来增强对癌细胞的免疫反应。(investor.agenusbio.com,药明康德)

罗氏抗炎症新药达到3期主要终点 获突破性疗法认定罗氏(Roche)旗下的日本Chugai公司宣布,该公司开发的IL-6抗体satralizumab在治疗视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)的3期临床试验中达到主要终点,作为单药疗法,显著降低患者的疾病复发风险。同时,美国FDA授予该疗法突破性疗法认定,用于治疗NMOSD/视神经脊髓炎。NMOSD是一种罕见的失能性中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病。患者主要症状为视神经和脊髓出现炎症性病变。NMOSD患者经常会出现疾病复发,免疫系统对自身组织的反复攻击会导致神经损伤逐步积累和残疾。患者会出现视力、运动功能和生活质量的下降,严重NMOSD发作可以导致死亡。目前没有治疗这种疾病的获批疗法。虽然NMOSD被认为是由于靶向AQP4-IgG的自身免疫抗体进入CNS导致的疾病,但是大约三分之一患者体内没有靶向AQP4-IgG的自身免疫抗体。近来,促炎症细胞因子IL-6成为NMOSD病理发生中的一个新兴重要靶点。Chugai公司开发的satralizumab是一种完全人源化的IL-6单克隆抗体。它可以抑制IL-6信号通路,并且抑制炎症产生和靶向AQP4-IgG的自身免疫抗体的生成。(businesswire.com,药明康德)

Allergan“万能神药”Botox临床试验推迟

近期,Allergan公司发言人称Botox重度抑郁症(MDD)III期临床试验推迟至2019年下半年开始。实际上,Botox在治疗领域的销售额要远远高于在美容行业的销售额。Botox据称是史上用途最广的药物,由全球领先的制药公司Allergan(艾尔健)研发,主要成分是高度纯化的A型肉毒杆菌素。2017年Botox在全球药物销量排行榜中位列第31位,全球销售额达到31.69亿。1989年Botox获得FDA批准的第一个适应症--斜视及眼睑颤动,近三十年间,Botox不仅成为注射,除皱甚至医学美容的代名词,另一方面其获批的适应症从头面部向全身不断拓展,被称为"万能神药"。目前Botox获批的适应症包括斜视、眼睑痉挛、颈肌张力障碍引起的异常头颈疼痛、去除眉间中重度皱纹、腋窝多汗症、痉挛、预防慢性偏头痛、神经系统疾病如尿失禁、膀胱过度活动症等。此外,2016年一项研究表明,Botox可以治疗抑郁。据Allergan 2017年第一季度财报会议,Botox重度抑郁症(MDD)III期临床试验原定于2018年开始,但是公司随后的公告更新中删除了BotoxIII期临床试验这一议程。Allergan公司发言人称,公司一直在分析数据,并正在进行Botox重度抑郁III期临床试验的规划。公司预期在与包括FDA在内的监管当局举行额外会议后,就试验方案设计达成一致,在2019年下半年入组患者。另外与该公司关系密切的一位消息人士指出,Allergan公司目前正在与临床试验人员接洽来参与试验。Allergan公司目前已有两款用于重度抑郁(MDD)的实验性新药在研,Rapastinel已获得FDA的快速通道地位和突破性药物资格,并获得了EMA的优先药物资格(PRIME),目前正处于III期临床开发III期阶段;另外一个是AGN-241751,它一种新型、口服、快速起效的抗抑郁药物,用于重度抑郁症(MDD)的治疗目前正处于II期临床开发,也获得了FDA授予的快速通道地位,二者均是靶向N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR),是以NMDAR为靶点在临床推进最快的新型抗抑郁药。因此有分析专家指出,Allergan公司在Botox及其它抗抑郁药方面的丰富经验可能会助力Botox重度抑郁(MDD)这一项目。尽管对Botox抗抑郁方面的销售成绩没有预测,但是分析专家预测到2025年,重度抑郁(MDD)市场将增长至58亿美元。(pharmaceutical-technology.com,CPhI制药在线)

lonafarnib再获突破性疗法认定 治疗早老症Eiger BioPharmacuticals公司宣布,美国FDA授予该公司开发的lonafarnib突破性疗法认定,用于治疗哈金森 - 吉尔福德早衰综合症(HGPS,简称早老症)和早老样核纤层蛋白病(progeroidlaminopathies)。这些疾病是非常罕见的遗传疾病,患者衰老过程显著加快,目前没有获批疗法。Lonafarnib是一种“first-in-class”异戊二烯化抑制剂。这款疗法在获得治疗丁型肝炎病毒感染的突破性疗法认定后,两天内再获殊荣。HGPS的发病原因是由于LMNA基因出现突变而导致异常异戊二烯化的核膜蛋白A(lamin A)的过度积累。核膜蛋白A在细胞核结构和功能方面起到重要作用。突变LMNA基因生成的异常核膜蛋白A缺少去除经过异戊二烯化修饰的C端片段的能力。这导致长期异戊二烯化的核膜蛋白A在细胞核内膜积累,影响细胞核稳定性。这是导致HGPS的原因之一。异常的核膜蛋白A也因此而被命名为早老蛋白(progerin)。如果未接受治疗,早老症患者平均寿命只有14.5年。Lonafarnib是一种口服法尼基转移酶抑制剂,这是一种参与蛋白异戊二烯化修饰过程的蛋白酶。通过抑制对早老蛋白的异戊二烯化,它可以降低早老蛋白在细胞核中的积累。Lonafarnib已经被FDA授予治疗早老病的孤儿药资格。这一突破性疗法认定是基于lonafarnib在临床试验中的表现。试验数据表明,接受lonafarnib单药治疗的早老症儿童患者死亡风险降低了77%。(美通社,药明康德)

安进投入约5亿美元 开发多特异性免疫细胞激动剂组合

日前,安进公司宣布与Molecular Partners AG达成了关于多特异性免疫细胞激动剂组合药物MP0310(FAP x 4-1BB)临床开发和商业化的合作和许可协议。Molecular Partners AG是一家临床阶段的生物制药公司,正在开发一种称为DARPin®疗法的新型技术。DARPin疗法是一类新的蛋白质疗法,开创了多特异性和多功能性治疗的可能。DARPin候选产品含有多个设计的锚蛋白重复序列结合域,可与超过五个靶点进行特异性结合,提供优于常规单克隆抗体或其他现有蛋白质治疗剂的潜在治疗益处。靶向T细胞共刺激受体4-1BB在动物模型中已经显示出对肿瘤打击的效果,但该领域研发受到肝毒性阻碍,难以将临床前所见功效带到实际临床中。为此,Molecular Partners开发MP0310(FAP x 4-1BB),可通过与肿瘤基质细胞上的成纤维细胞激活蛋白(FAP)结合,并通过4-1BB(免疫调节剂)协同刺激T细胞来局部激活肿瘤中的免疫细胞。由于FAP在许多实体肿瘤上都得到表达,业界认为当药物与其结合时,T细胞受体4-1BB可引发强烈的局部免疫反应,导致肿瘤细胞最终被破坏,同时带来最小的副作用。据协议,安进将获得MP0310独家全球开发和商业权利。双方将联合评估MP0310与安进的肿瘤管道产品线,包括其研究的BiTE(双特异性T细胞接合)分子。MolecularPartners保留了MP0310与其专有DARPin管道产品联合开发和商业化的某些权利。Molecular Partners将获得5000万美元的预付款,并获得高达4.97亿美元的开发、监管和商业里程碑付款,及接近20%的两位数分层版税。在三种适应症中,符合某些条件的情况下,各方将按照确定的百分比分享临床开发费用。对于所有其他临床试验,安进负责所有开发成本。(molecularpartners.com,新浪医药)

罗氏entrectinib治疗NTRK融合阳性实体瘤提交上市申请

瑞士制药巨头罗氏(Roche)控股的日本药企中外制药(Chugai)近日宣布,已向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了ROS1/TRK抑制剂entrectinib治疗NTRK融合阳性实体瘤的新药申请(NDA)。entrectinib是一种新型、口服、选择性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib能够穿过血脑屏障,阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性,从而导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效,并且没有不良的脱靶活性。目前,罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力,包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌(CUP)。监管方面,美国FDA和欧盟EMA分别于去年5月和10月授予了entrectinib突破性药物资格(BTD)和优先药物资格(PRIME)。在日本,entrectinib于今年3月获得了SAKIGAKE资格(创新药物)。(bioon.com,生物谷)

吉利德联手SRRK加固NASH产品线

吉利德宣布将以8000万美元(5000万现金、3000万股权)首付、2500万近期里程金、和总额最多可达14亿的各种里程金获得Scholar Rock三个TGFbeta抗体全球权益的独家优先收购权。吉利德获得的三个项目包括两个TGFbeta复合物活化抑制剂、和另外一个机理未公开TGFbeta抑制剂。这些产品只用于纤维化治疗,SRRK还将自己独立开发用于IO领域的TGFbeta抑制剂。SRRK负责临床前工作,如果候选药物有足够前景吉利德将负责临床开发部分和最后商业化的投入。NASH是少数没有任何标准疗法的大众常见病,也是少数制药工业愿意重金投入的大众常见病。吉利德在丙肝领域赚了不少快钱,但这个市场因患者被快速治愈萎缩也比较快。NASH将成为最大肝病,最近随着主要大药厂如施贵宝、诺华、辉瑞的加入无论新药发现还是市场建立都有望加速。这注定是个高度异质化疾病,完全细分病人暂时做不到、所以组合疗法将是早期的主流疗法。吉利德最近几年广招天下贤士、频繁收购各种不同机理资产,今天牵手SRRK凑齐了当今NASH最完整产品线。(gensight-biologics.com,药明康德)

海外投融资新闻

合并业务 GSK与辉瑞创立全球最大消费者保健公司12月19日,葛兰素史克(GSK)与辉瑞(Pfizer)宣布达成协议,将双方的消费者保健业务进行合并,建立一个拥有强大标志性品牌、全球首屈一指的消费者医疗保健公司。该笔交易已获得两家公司董事会的一致批准,合并后的公司将以GSK消费者医疗保健(GSK Consumer Healthcare)的名称运营,2017年的全球销售额约为127亿美元,其中辉瑞消费者医疗保健业务收入约为35亿美元,GSK消费者医疗保健业务收入约为92亿美元。该笔交易预计将在2019年下半年完成,取决于GSK股东批准、监管批准以及惯例交易条件。根据协议,GSK将拥有68%多数股权,辉瑞拥有剩余32%股权。人事方面,GSK CEO Emma Walmsley将担任新合资企业的董事长,GSK消费者医疗保健现任CEO将担任新合资企业的CEO,GSK消费者医疗保健现任首席财务官Tobias Hestler担任新合资企业的首席财务官。辉瑞有权任命合资企业董事会9名成员中的3名。合资企业将汇集两个高度互补的可信赖消费者医疗保健品牌组合,包括GSK的Sensodyne(舒适达)、Voltaren(扶他林)和Panadol(班纳杜),以及辉瑞的Advil(雅维)、Centrum(善存)和Caltrate(钙尔奇)。该合资企业将成为止痛、呼吸、维生素、矿物质补充剂、消化健康、皮肤健康、治疗性口腔健康领域的领导者,并将成为全球最大的消费者保健业务以及OTC产品的全球领导者,其市场份额为7.3%,领先于最近的竞争对手(4.1%)。此外,该合资企业预计将成为包括美国、欧洲、中国、印度和澳大拉西亚在内的全球所有关键地区的第一或第二大消费者医疗保健业务。如果发生以下情形,GSK将支付一笔9亿美元的分手费,包括:1)GSK董事会更改、撤回或限定其向股东提出的交易建议以供批准;2)GSK股东对拟议的交易进行投票并且不予批准;3)GSK股东在2019年9月30日前不批准拟议的交易(在某些情况下可以延期)。(MARKETWATCH,新浪医药)

4亿美元!Relay获创纪录C轮融资

美国生物技术公司Relay Therapeutic宣布获得包括软银在内诸多投资者提供的4亿美元C轮融资,据说这是生物技术公司史上最大一笔C轮融资。Relay称将用这笔钱继续完善他们的技术平台和临床开发。Relay成立于2016年,此前获得5700万A轮和6300万B轮融资。Relay可以算是小分子版本的Moderna,都是故事讲的一流、但技术细节和项目开发进程表模糊,尽管如此还都获得大量资本支持和极高估值。Relay的核心技术是计算化学和基于结构药物设计(SBDD),但据知情者说该公司多数还是实验科学家。SBDD不是新概念,但传统的SBDD主要根据X光衍射蛋白晶体结构(也有根据溶液中NMR结构的,但主流是晶体结构),只能得到低温下晶体的瞬间结构(通常是最稳定构象)。Relay的电镜技术可以得到室温下蛋白不同瞬间的结构,即故事的主题歌“从照片到电影”。(goodwinlaw.com,美中药源)

Palvella获得1000万美元资金支持 以开发治疗先天性甲肥厚药物12月18日,美国罕见病生物制药公司PalvellaTherapeutics与Ligand Pharmaceuticals(NASDAQ:LGND)达成开发资金和特许权使用费协议,以推进Palvella的主要候选药物PTX-022(QTORIN™雷帕霉素制剂)治疗先天性甲肥厚(PC)。根据协议条款,Palvella将从Ligand获得1000万美元,以换取里程碑款项和PTX-022未来销售的个位数专利使用费。作为协议的一部分,Palvella将继续负责PTX-022在全球范围内所有临床开发、监管、制造、营销和其他商业化活动。Palvella是一家罕见疾病生物制药公司,由生命科学和罕见疾病行业资深人士于2015年在美国宾夕法尼亚州创立。该公司致力于通过改变生命的病原体靶向疗法的开发和商业化,为患有衰弱性罕见遗传疾病的患者提供服务,不过这种疗法目前尚未得到批准。目前,Palvella正在进行PTX-022治疗PC的2/3期临床研究。PC是一种罕见的慢性衰弱和终生单源性疾病,在这种疾病中,负责角蛋白生成的基因突变导致角化细胞增殖失调,进而增加皮肤脆弱性,导致脚的足底皮肤屏障功能受损。因此,受此疾病影响的人在行走方面有困难,经常需要使用助行器或其他活动方式,比如用手和膝盖爬行。PC研究领域的顶尖科学家发现了QTORIN™在PC中的潜力,他们认为,mTOR抑制剂对突变角蛋白基因有直接作用机制,而突变的角蛋白基因是导致同源性甲肥厚的根本原因。QTORIN™使用高度特异性的赋形剂组合,使mTOR抑制剂能够分布到基底角质形成细胞中,这种角质形成细胞含有突变角蛋白基因,是先天性甲肥厚的主要诱因。PTX-022在美国获得多种使用方法专利支持,将在2032年广泛涵盖mTOR抑制剂在先天性甲肥厚中的应用。PTX-022还获得了FDA快速通道认证、FDA孤儿药认证和EMA孤儿药认证。(marketwatch.com,动脉网)

学术前沿

临床大发现:HPV感染有救了!

根据世界卫生组织的数据,2012年世界范围内HPV感染导致约266,000例宫颈癌死亡。与全球欠发达地区相比,通过子宫颈抹片检查或HPV DNA检测进行的常规筛查降低了发达国家的死亡率。尽管如此,估计每年有12,200名美国女性被诊断患有宫颈癌。近期,据《美国国家科学院院刊》报道,阿拉巴马大学伯明翰分校的临床前实验研究显示,抗癌药物伏立诺他(vorinostat)可能有望用于治疗由人乳头瘤病毒(HPV)引起的感染。伏立诺他是一种去乙酰化酶抑制剂 (HDACI),它可通过干扰去乙酰化酶的活性达到上调抑癌基因,阻断肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞选择性凋亡的目的。伏立诺他在2006年10月6日被美国FDA批准用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的外周皮肤T细胞淋巴瘤( cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)。近日研究人员开发了HPV-18感染的原代人角质形成细胞筏式培养的突破模型,可以有效扩增HPV-18 DNA并产生感染性病毒后代。这种高效的筏式培养是潜在的抗HPV药物临床前研究的理想模型。使用HPV-18模型筏培养物,发现伏立诺他有效抑制HPV-18 DNA扩增和病毒产生。重要的是,伏立诺他还在一部分分化细胞中诱导称为细胞凋亡的程序性细胞死亡。当染色体DNA复制中断时,细胞死亡可归因于DNA断裂。用另外两种HDAC抑制剂belinostat和panobinostat获得了类似的结果。相反,未经感染的筏培养物的分化细胞,其不复制它们的DNA,因此在抑制剂存在下基本上不受影响。在这些详细研究的基础上,研究人员认为HDAC抑制剂可以治疗HPV感染、抑制病毒复制,并因此中断病毒传播,是一种有希望的药物。除了治疗HPV感染外,HDAC抑制剂还可以治疗以下疾病:1. 外周皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)2. 急性淋巴细胞白血病3. 多发性骨髓瘤4. 晚期乳腺癌。(BMJ,生物谷)

海外医药公司2017年核心数据、

重要声明

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