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热点 | 疟疾抗癌,到底靠不靠谱?

原标题:热点 | 疟疾抗癌,到底靠不靠谱?

今年春节期间

和癌症相关的最大热点

无疑是「疟原虫治愈癌症」

「治愈晚期癌症」这个标题

挑动了太多人的神经

唤起了巨大的希望

到底是怎么回事儿?用疟疾以毒攻毒,真的能治愈晚期癌症么?

如果你还没来得及看视频

我们先简单总结一下相关内容

↓↓↓

陈小平在早年学习期间,偶然发现世界范围内疟疾发病率和癌症死亡率的地理分布图,似乎存在负相关的关系,萌生了“疟疾也许能治癌”的初步想法;

后来,他们团队在小鼠模型中研究发现,引发疟疾的疟原虫能够显著抑制肿瘤生长,而且还研究了背后的机制,可能是通过激活小鼠的免疫系统机能;

过去两年,他们团队在几个医院开始了利用疟原虫治疗晚期癌症的临床试验。在演讲公开的十个病人的数据里,有五个“有效果“,两个“好像已经治好了”,成效可喜。

这么看是不是确实很靠谱?很激动人心?八竿子打不着的疟疾和癌症居然有着隐秘的关系,这个抗癌思路,还取得了初步成功,“以毒攻毒”的古老智慧果然是有道理的!

疟疾抗癌,靠谱吗?我们还需要从以下几方面来思考一下。

01

理论基础

首先,是整个研究的理论基础是不是牢靠。疟疾发病率和癌症死亡率,真的存在负相关的关系么?

在陈小平的演讲当中,用了这么一张图,来说明两者的负相关关系。

初看好像合理,左边图里颜色深的部分(也就是疟疾高发地区),往往在右边图里比较浅(癌症死亡率低)——特别看非洲、中东、印度那里,对比非常醒目。

好像确实疟疾发病率高的地方,癌症死亡率低!

下图是2008年全球癌症死亡率(年龄矫正后的数据,来自美国华盛顿大学健康指标与评估研究所IHME)。两个图之间区别很大,全世界范围内,美欧澳确实是癌症高发的热点区域。但是考虑到这些国家医疗水平的因素,癌症死亡率远远不是全球最高的。

陈小平2017年发表的论文(Qin L et al Infect Agent Cancer 2017)。他在演讲中提到过这个研究,认为这项统计学研究证明了两者之间的负相关性。

简单来说,上面这个表格呈现的是五十多个国家当中,疟疾发病率和癌症死亡率随时间变化的趋势,有没有负相关。

通俗来说就是,一个国家如果疟疾发病率持续下降,那癌症死亡率是不是持续上升,或者反过来。

但就结果整体而言,两个趋势之间的负相关性是非常微弱的。疟疾发病率变成原来的2倍,癌症发病率只会降低10%左右;疟疾发病率就算是上升10倍(这是一个非常可怕的如果),癌症发病率降低到原来的60%多。两个数值分别取对数之后计算,就得到了上图所示的约-0.2的回归系数(具体计算方法可以查阅论文内容)。

但是请注意

有另外两个重要因素

我们是必须考虑在内的:

在疟疾流行的地区,抗疟疾药物,比如奎宁和青蒿素的使用自然也更加广泛。而一直有人猜测这两种药物可能本身就有抗癌效果,也有一些相关的研究。

因此,陈小平观察到的微弱的负相关性,也可能不是疟疾高发、而是抗疟疾药物使用的结果;

已经有充分研究证明疟疾可以显著增加某些癌症的发病,特别是Burkitt’s Lymphoma。这种淋巴癌的高发地区也确实和疟疾流行地区高度重合。考虑到这个更加确凿的致病风险,疟疾和癌症死亡率即便真的有微弱的负相关关系,利用起来也需要非常审慎才行。

02

临床数据

陈小平在演讲里称,已经有三十多个病人在接受疟原虫治疗,并且“已经看到效果了”。最强有力的证据是,十个最早的患者当中,五个有效,两个甚至“好像已经治好”了。

陈小平这项临床研究的数据尚未公开发表。不过,陈小平在演讲里公开了一张统计图。

这张图不是严肃的临床试验结果分析,缺少很多必要数据。这一点当然可以理解,毕竟陈小平并不是在严肃的学术场合讨论数据、而是在进行公众演讲。

不过既然陈小平主动公开了部分信息,我们自然可以对此展开一些分析。

首先解释一下背景信息:怎么评估一种抗癌药物的有效性?

这个问题当然是非常专业的,一两句话很难概括完整。就简单说一点点吧,抗癌药物最重要的金标准,是看是不是能够有效延长患者的生存期,这就是所谓总生存期的指标。大部分癌症药物最终获得上市批准,需要提供OS的信息。不过在很多临床试验里,OS难以快速衡量。所以在临床试验、特别是早期临床试验当中,研究人员会用一系列替代性的指标作为分析依据。

这其中可能最重要的一种叫做客观缓解率。在较短的期限内衡量癌症药物的疗效,ORR是最常用的指标之一。

所谓ORR,衡量的是在临床试验过程中,有多少患者的肿瘤,在接受治疗后出现了完全的(完全缓解,COMPLETE RESPONSE, CR,一般标准是每个病灶都要缩小到1厘米直径下)或者是部分的缩小(部分缓解,PR,PARTIAL RESPONSE,一般标准是肿瘤直径缩小30%以上)。

与之相对应的,如果患者的肿瘤持续增大,超过20%,被认为是疾病进展(PD),也就是说治疗无效。如果患者的肿瘤变化的情况,在进展和缓解之间,叫做疾病稳定(SD)。

当然必须说明,这仅仅是最肤浅的一点背景信息。临床数据分析是个特别复杂的工程,什么时候测量肿瘤的尺寸,怎么测,测几次,用哪一次的数据,都是需要事先制定方案严格执行的。这样一刀切的操作当然会带来一些不可避免的误判。但真实世界里,每个病人的情况千变万化,必须有一个一碗水端平的客观评估标准,才能保证临床研究的有效性。

十个患者,五个注明了PD(疾病进展),三个SD(疾病稳定)。还有两个标绿的患者,没有说明CR/PR/SD/PD的情况,是单独用文字解释的,就是陈小平演讲当中提到的“可能已经治好”的病人。

先看左边那个标绿的患者。

陈小平演讲中解释,这个患者用疟原虫治疗之后,肿瘤形状变化,因此用手术切除,无病生存至今。

这当然是好消息!

但是这个案例的治疗,能归功于疟原虫疗法么?

不可以!

在正规的临床试验分析当中,这个患者在停止疟原虫治疗、接受肿瘤切除手术的时候,就已经不能看作是疟原虫临床试验的成员了。对他的疗效评估,正确的做法是在这之前就检查肿瘤尺寸,并且按照CR/PR/SD/PD的类别归类进行数据分析。

在真实世界里,癌症病人往往面临多种治疗方案的选择,而且往往需要多种方案组合治疗。这个当然无可厚非。但是这种操作给客观评估一种新疗法的作用增加了困难。

所以当一个患者决定脱离这种待评估的治疗方法(疟原虫治疗),转而使用另一种疗法(微创手术)之后,就不能再作为一个有效的数据点了。

再说右边那位标绿的患者。

陈小平在演讲中也提到了,这位患者疟原虫治疗结束几个月后发现,虽然肿瘤大小没变,但是PET-CT结果提示肿瘤代谢活性消失。肿瘤代谢活性消失,提示癌细胞可能正在缓慢死亡,这当然也是非常大的好消息。

因此在早期临床试验中,一般会要求患者只接受一种治疗方案。陈小平他们的临床试验也有同样的要求,入组患者不能同时接受别的治疗。这一点在中国临床试验注册中心的数据库里也有体现。

但是这个患者能算被疟原虫疗法“好像治好”了么?

好像不太能。第一个问题是和上面一样的:这位患者在结束疟原虫治疗几个月之后看到的结果,你怎么就那么肯定是疟原虫导致的?这个患者在此期间接受别的治疗了么?根据演讲内容,这位患者之后回了老家生活,那疟原虫临床研究团队能对这位患者的用药情况精确追踪么?这些信息只能存疑。

第二个问题是,所谓“肿瘤代谢活性消失”,是临床研究中应该追踪和分析的有效数据。但在这10位患者的数据当中,其他八位患者是用SD/PD进行衡量的。而如果套用同样的标准分析这位患者的PET-CT图,他大概率是属于SD类别。那问题就来了,为什么不同的患者没有使用同样的分析标准呢?

“治好”这两个字是无论如何不能随便使用的。在临床实践中,一般只有症状完全缓解(也就是上文提到的CR)、并持续五年的病例,才能成为临床治愈。

在陈小平的故事里,这两位患者确确实实看到了曙光,但是距离完全缓解尚且距离很远,更不要说临床治愈了!

评估一个癌症疗法,特别是一个革命性的新方法,十个数据点确实太少太少了。想要全面评估,更多的患者数据是必须的。

需要更有耐心,需要更保守更稳妥,需要等更多数据再评价,再宣传,再公开招募更多的受试者的。

陈小平关于疟原虫抗癌的小鼠模型研究,确有可能真实有效。和科利毒素类似,疟原虫确实有可能恰好通过激发了某些患者体内的某种特殊的免疫反应,起到了治病的效果。

如果搞清楚这背后的机理加以利用,走出一条全新的对抗癌症的道路也不是不可能。

陈小平做的疟原虫抗癌的研究,从发表的数据来看,确实存在一种可能性,那就是疟原虫感染可能激活了人体的天然或者获得性免疫系统,从而对癌细胞产生了一定的杀伤效果。但是这种可能性仍然需要非常审慎的处理。没有研究更多的肺癌动物模型、更没有测试其他的癌症模型......在这些机制问题得到严肃探究之前,轻率地开展人体实验不是一个合理的选择。

今天在人类对抗癌症的技术、人类理解生命现象的能力已经鸟枪换炮的背景下,更应该做的,是去深入去挖掘这背后的机理,搞清楚疟原虫究竟激活了人体的什么免疫细胞、如何激活、哪部分激活是有意义的而哪部分激活是非特异性的而需要避免的、最终引导我们开发出有效、安全的新药。

说的更直白点,就是一种模拟甚至加强疟原虫抗癌效果、同时规避疟原虫强烈副作用的药物。

(注:文章部分有删改。原文来自浙江大学王立铭教授微博。可点击文末阅读原文跳转。)

来源:医学情报站Bio-SCI、王立铭微博 作者:王立铭

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