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西北胶质瘤 | IDH1突变能够鉴别原发和继发胶质母细胞瘤 有突变患者生存期明显延长

原标题:西北胶质瘤 | IDH1突变能够鉴别原发和继发胶质母细胞瘤 有突变患者生存期明显延长

西北胶质瘤中心专栏

第22

原标题: IDH1突变作为继发胶质母细胞瘤的分子标记物及预测因子

胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤,包括在短暂的临床病史后迅速进展、且没有恶性程度较低的前驱病变证据的原发性胶质母细胞瘤和从低度弥漫性或间变性星形细胞瘤缓慢地进展而来的继发性胶质母细胞瘤

不同胶质母细胞瘤亚型构成不同的疾病实体,影响不同年龄的患者,并通过不同的遗传途径发展。由于它们在组织学上通常难以区分,所以目前基于临床资料区别原发性和继发性胶质母细胞瘤。

如果胶质母细胞瘤的诊断是在第一次活检确定,而没有预先存在恶性程度较低的前体病变的临床或组织学证据,则认为是原发性胶质母细胞瘤。继发性胶质母细胞瘤的诊断需要有先前低度或间变性星形细胞瘤的组织学证据。

在人群中,只有约5%的病例归类为继发性胶质母细胞瘤。但不能排除某些继发性胶质母细胞瘤由恶性程度较低的前驱病变迅速进展、逃避了临床诊断从而被错误分类为原发性胶母的可能

最近在对胶质母细胞瘤中20,661个蛋白编码基因的分析中发现了IDH1突变。有趣的是,许多携带IDH1突变的胶质母细胞瘤具有继发性胶质母细胞瘤的特征,并含有TP53突变。随后的研究表明>70%的低级别星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤携带有IDH1突变。IDH1突变在原发性胶质母细胞瘤,其他神经系统肿瘤或其他器官部位的多种肿瘤中罕见或缺失。

Nobusawa S等进行目的为确定人群中胶质母细胞瘤IDH1突变的频率,并评估IDH1突变鉴别原发性和继发性胶质母细胞瘤的灵敏度的一项研究,文章发表在2009年的 《Cancer Res》上。同时还评估了与IDH1相关的IDH2基因的突变,最近报道大约在4%~8%的低级别和间变性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中发生突变,但在我们分析的138个原发性胶质母细胞瘤或13个继发性胶质母细胞瘤中没有一个发生突变。

材料与方法

共纳入407例胶质母细胞瘤患者,来自此前瑞士苏黎世州的一项研究。平均年龄59.5±13.9岁,男女比例为1.4:1。其中原发胶质母细胞瘤377例,继发性胶质母细胞瘤30例。纳入了203例患者的数据进行生存分析,这些患者接受了相似的、最大限度的手术切除治疗,然后进行放疗(通常为2-Gy,总剂量为60-Gy)。

结果

胶质母细胞瘤中的IDH1突变:在407例胶质母细胞瘤中,36例(8.8%)含有IDH1突变。所有突变均位于132位氨基酸残基,所有IDH1突变均为杂合子(图1)。367个胶质母细胞瘤中无一例含有IDH2突变。

携带IDH1突变的胶质母细胞瘤患者明显比无IDH1突变的患者年轻(平均47.9岁vs60.6岁;P<0.0001;表1)。 IDH1突变患者从首次临床症状到胶质母细胞瘤诊断的平均时间(平均15.2个月)明显长于无IDH1 突变患者(3.9个月;P=0.0003;表1)。IDH1突变的胶质母细胞瘤患者的平均生存时间为27.1个月,明显长于无IDH1突变的患者(11.3个月;P<0.0001,log-rank检验;图2)。调整年龄和性别后的多变量分析证实IDH1突变的存在与更长的生存期显著相关(表1)。

13例有IDH1突变的病例(3例原发和10例继发)中,获得瘤周正常脑组织(10例)或外周血标本(3例)未发现IDH1突变,表明IDH1突变仅存在于肿瘤组织。

IDH1突变及其他的基因改变:将本研究中发现的DH1突变与之前报道的其他基因改变(TP53突变、EGFR扩增、p16INK4a纯合缺失、PTEN突变、LOH 10q、LOH 1p和LOH 19q)相关联。具有IDH1突变的胶质母细胞瘤也频有TP53突变和LOH 19q;而没有IDH1突变的胶质母细胞瘤常表现为EGFR扩增(表1)。IDH1突变与TP53突变、LOH 19q之间存在显著的相关性(P<0.0001),而IDH1突变与EGFR扩增之间存在显著的负相关性(P=0.005)。

IDH1突变的胶质母细胞瘤患者比EGFR扩增的患者(60.9岁;图3)年轻(平均47.9岁)。

在临床诊断为继发性胶质母细胞瘤的大多数(22/30,73.3%)患者中观察到IDH1突变,但在诊断为原发性的胶质母细胞瘤中很则少见(14/377,3.7%;P<0.0001;表2)。IDH1突变作为鉴别继发性胶质母细胞瘤与原发性胶质母细胞瘤的分子标志物的敏感性为22/30例(73.3%)、特异性为363/377例(96.3%)。

例外的是14例IDH1突变的胶质母细胞瘤,临床诊断为原发性胶质母细胞瘤。这些患者明显比没有IDH1突变的患者年轻,且表现出更长的临床病史(平均28.8对3.8个月:P<0.0001),有频繁的TP53突变(75%对27%;P=0.0009)和缺乏EGFR扩增(0%对35.4%;P=0.0033;表2)。因此,他们的临床和基因谱与继发胶质母细胞瘤相似。相反,有8例胶质母细胞瘤无IDH1突变,但临床诊断为继发性胶质母细胞瘤。

诊断为原发性胶质母细胞瘤的IDH1突变阳性患者的平均生存期为30个月,明显长于IDH1突变阴性的患者(11.3个月;P<0.0001;表2);但与诊断为继发性胶质母细胞瘤的IDH1突变阳性患者的生存期无差异(23.8个月;P= 0.4971)。

讨论

1940年由Hans-Joachim Scherer首先提出的原发性和继发性胶质母细胞瘤的概念区别。

在原发性胶质母细胞瘤中:LOH 10p(47%对8%)、EGFR扩增(36%对8%)和PTEN突变更频繁。继发性胶质母细胞瘤的遗传特征是频繁的TP53突变(28%对65%)、LOH 19q(6%对54%)和LOH 22q(41%对82%);然而,这些基因改变都不能将这些胶质母细胞瘤亚型分开。本研究显示IDH1突变是继发性胶质母细胞瘤的一个非常可靠的分子标记,单独使用IDH1突变作为分子标记,大多数胶质母细胞瘤(95%)可被正确分类为原发性或继发性胶质母细胞瘤。

例外情况是一些罕见的胶质母细胞瘤,IDH1突变阳性但临床诊断为原发性胶质母细胞瘤(14例,3.7%)。他们的临床和遗传学特征与继发性胶质母细胞瘤相似,即年龄小、生存期长、TP53突变频繁、无EGFR扩增(表2),表明其中至少有一部分实际上可能是继发性胶质母细胞瘤,从临床诊断中逃避了恶性程度较低的前体病变迅速进展而来。

然而,这些发现的分子机制仍不清楚。

总之,本研究强烈提示IDH1突变是更有利临床结果的重要预测因子,并构成继发性胶质母细胞瘤的高选择性分子标记。

IDH1突变的具体位点(均在132位密码子)使得这种分子标记成为常规诊断程序非常有用的一部分。

展望:原发性和继发性胶质母细胞瘤的区别可能不会影响近期的治疗管理决策。然而,它在临床试验中是一个至关重要的因素,未来的研究可能会揭示:由于它们的基因谱不同,这些胶质母细胞瘤亚型对治疗的反应也可能存在显著差异。

本文由唐都医院胶质瘤中心胡焱编译,王樑教授审校;并授权神外前沿转载;

Ref:Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H. IDH1mutations as molecular signature and predictive factor of secondaryglioblastomas. Clin. Cancer Res. 2009, 15: 6002-7.返回搜狐,查看更多

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