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301神外| 大陆首台头部磁波刀治疗特发性震颤三例患者疗效及随访-潘隆盛 宗睿

原标题:301神外| 大陆首台头部磁波刀治疗特发性震颤三例患者疗效及随访-潘隆盛 宗睿

301神外周刊

第7期

神外前沿讯,2018年8月,解放军总医院引进中国大陆地区首台磁共振引导高能超声聚焦治疗系统(磁波刀),并于2019年1月份治疗了三例特发性震颤患者,目前取得了良好治疗效果,未发生严重不良事件,初步验证了该设备对特发震颤治疗的适用性,为下一步应用于中枢神经系统其他重大疾病奠定了基础。

三例随访视频

病例1(点击上图)

病例2(点击上图)

病例3(点击上图)

据解放军总医院第一医学中心神经外科主任余新光教授介绍,帕金森病、特发震颤、阿尔海默氏病、强迫症、抑郁症、自闭症等大量脑功能疾病,严重困扰人类健康。总医院神经外科团队聚焦“脑科学”,致力脑功能疾病新型治疗方法研究。此次“磁波刀”系统的正式启用,为这类疾病治疗带来新的技术手段。

这三例患者的准确疗效和随访情况,请见下面的学术论文:

磁共振引导超声聚焦系统 (“磁波刀”) 在治疗特发性震颤中的应用

目的:验证“磁波刀”治疗药物难治性特发震颤的有效性和安全性。

方法:根据 ET002J 临床试验方案,筛选解放军总医院第一医学中心受试者于2019年1月进行治疗。采用临床震颤评定量表 (CRST) 评价震颤症状。所有患者采取“磁波刀”左侧丘脑腹中间核毁损术治疗。

结果:入选受试者男性2例,女性1例,年龄为66岁,76岁和66 岁;病程均超过10年,均有家族史,确诊为难治性特发震颤。治疗的429301受试者CRST 量表中PartA评分从术前20分改善到11分,429302从16分改善到6分,429303受试者从16分改善到7分,平均改善超过50%。所有受试者书写能力均得到明显改善。术后除1例出现短暂平衡障碍,其余受试者无不良反应。

结论:本中心完成的3例“磁波刀”药物难治性特发震颤治疗,取得良好治疗效果,初步验证了该设备对特发震颤治疗的适用性,为下一步应用于中枢神经系统其他重大疾病奠定了基础。

特发性震颤是最常见的运动障碍疾病,典型表现为常累及上肢的频率为8~12Hz的姿势性和意向性震颤。其发病率超过帕金森病20倍,全球范围内患病率估计为4.1~39.2/1000[1]。而且随着年龄增长,患病率明显增加,60岁以上人群患病率为13.0~50.5/1 000,80岁以上人群患病率可达到20~39岁人群的20倍以上[1-2]。

特发震颤可以选择扑米酮、普萘洛尔、阿罗洛尔等药物治疗,但约50%的患者最终因无效或者难以耐受而放弃药物治疗。手术治疗包括立体定向丘脑Vim核毁损术、脑深部电刺激(DBS)手术等,但是许多患者因不愿接受侵入性手术,而拒绝外科治疗[3]。

磁共振引导超声聚焦系统(MRI guided focused ultrasound,MRgFUS,俗称“磁波刀”)的临床应用,为特发震颤治疗带来新的手段。MRgFUS治疗原理为:患者佩戴磁共振兼容的立体定向头架和超声换能器头盔,在磁共振不间断扫描监测下,引导头盔内阵列式超声换能器发射超声,并聚焦于脑内治疗靶点。利用超声聚焦能量的热效应,实现靶点的生物毁损,达到治疗目的。患者无需全麻,全过程保持清醒,可以和医生交流治疗感受,医生也可以即时观察疗效。

该系统具有无需开颅手术,不用麻醉,术后感染出血风险极低(几乎为零),无需植入硬件,无电离辐射,术后即刻见效的优点。2016年7月美国FDA批准MRgFUS用于药物难治性特发震颤治疗[4]。治疗帕金森病、强迫症、重度抑郁症和神经痛,在一些国家也获得了许可。还有一些研究在探索“磁波刀”其他疾病应用[5]。

解放军总医院2018年8月安装“磁波刀”头部治疗系统(ExAblate TcMRgFUS),系大陆地区首台经颅“磁波刀”系统。为验证该系统对特发震颤治疗的有效性和安全性,启动名为“ExAblate经颅 MRgFUS丘脑毁损术治疗药物难治性特发性震颤的受试者有效性和安全性研究”的临床试验( 试验方案代码 ET002J)。(详见:[临床试验招募]解放军总医院-中国大陆首台“磁波刀”治疗特发震颤患者 | 301神外周刊)。

经过受试者招募、筛选,于2019年1月完成国内首次药物难治性特发震颤的MRgFUS试验治疗。现将早期临床治疗结果报告如下。

对象和方法

1 试验方案此次ET002J临床试验,是由InSightec公司申办的一项前瞻、单臂、多中心临床试验的一部分 (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03253991)[6]。经解放军总医院伦理委员会批准,解放军总医院第一医学中心神经外科联合放射诊断科、门诊部干部诊疗科神经内科参与此项研究(伦理批号:2018伦审第021号,2018伦审第021-1号)。

2 受试者入选标准纳入标准:年龄≥22岁,性别不限;由运动障碍疾病专长的神经内科或神经外科医生根据诊断标准确诊特发震颤 [7];曾经口服抗震颤药物,符合药物难治性表现,如药物治疗反应不佳、因副作用不耐受等;具备良好沟通能力;临床震颤评定量表 (clinical rating scale for tremor,CRST)评价惯用手/手臂的姿势或意向性震颤评分≥2分;因特发震颤而导致生活障碍(CRST的C部分中任一项评分≥2分);两名研究成员评估后一致同意入选。排除标准:严重心脏、肝肾功能、凝血功能异常;酒精或药物滥用;植入物(包括心脏起搏器)、幽闭恐惧症、造影剂过敏等限制 MRI检查;感染活动期或免疫功能低下;颅内出血史、脑血管病、脑肿瘤、癫痫等脑部疾病;其他神经退行性疾病;不能长时间耐受仰卧位;存在明显认知障碍;存在精神病或有精神病病史;妊娠期或哺乳期;已进行过脑深部刺激术或先前接受过立体定向消融的;在基线前5个月内手臂、颈部或面部注射过肉毒素;经头颅CT计算得出的总颅骨密度比(SDR值)≤0.3(±0.05);其他研究者认为不适合的情况。

3 临床评价 采用CRST量表评价受试者治疗前、治疗后震颤症状。CRST量表包含3个部分。Part A为肢体静止性、姿势性和意向性震颤评价;Part B为书写和倒水任务功能评价;Part C为生活/社会活动功能障碍评价。满分160分,分数越高震颤越严重。因为术后短期内无法评价Part C,故本研究主要将Part A和Part B 作为初步临床评价内容。采用简易智力状态检查量表(Mini-mental StateExamination,MMSE)对受试者认知情况进行评价;采用PHQ-9抑郁筛查量表对抑郁状态进行评分。由两位有经验研究人员共同打分。

4 MRgFUS治疗方案采取MRgFUS左侧丘脑Vim核毁损术。治疗步骤简述如下:治疗前一天建立计划(图2)。治疗当天用MRI兼容头架固定头 部,然后受试者仰卧在ExAblate治疗床,连接ExAblate换能器头盔。进行三维定位MR扫描,校正换能器焦点,与术前计划进行融合。用低剂量、亚致死性能量水平超声聚焦毁损靶点(Sonication),并确认MRI图像上靶区的准确性。在每次Sonication之后,医生将检查受试者的神经体征和震颤抑制情况。确定靶点准确无误后,递增聚焦超声能量,直至患者出现较为满意的震颤改善,并在MRI的T2像上可以见到毁损斑点,此时可以结束治疗。整个过程在MRI扫描下监测靶区温度,并将热图实时呈现。治疗后患者可坐轮椅返回病房,术后常规给予脱水等治疗。

ExAblate TcMRgFUS系统计划图界面

结果

1 入选患者根据入选标准纳入3例受试者进行首次治疗。其中2例男性,1例女性,年龄为66岁,76岁和66岁;病程均超过10年,均有家族史;都有服抗震颤药物史,且效果不佳,可认定为难治性特发震颤;CRST评分符合入选标准,肢体意向震颤幅度超过2cm,无明显认知障碍及抑郁状态;根据头颅CT扫描影像计算颅骨SDR值分别为0.64、0.51和0.45。详见表1。

2 治疗过程3例受试者分别接受19、14、13次Sonications,治疗峰值温度在54℃以上,3例Sonication治疗全程时长分别为140 min、75 min和95 min。治疗过程主要参数见表2。

3 治疗结果治疗后第1天进行CRST的Part A和Part B评分。Part A评分,429301受试者从术前20分改善到11分,429302从16分改善到6分,429303受试者从16分改善到7分,平均改善超过50%。治疗后,除429301意向震颤为1分,其他几例的治疗侧姿势及意向性震颤评分均为0分,震颤彻底消失(表3)。Part B评分,治疗前后右手书写任务完成情况,429301受试者术前由于强烈震颤,无法书写任何内容,术后可以写字。其余2例术后书写流利,几无震颤表现。这些患者已经多年不书写、不用手机、不能包饺子。治疗后,都恢复了书写能力,能够稳定地靠右手使用手机,可以较为灵活地用餐勺就餐(见表4,图3)。术后即刻MRI情况(图4),3例受试者在左侧丘脑形成平均直径4mm的毁损灶。

表3 治疗前后 CRST Part A 部分评分比较

表4治疗前后 CRST Part B 部分评分比较 (仅右手)

图 3 3名受试者治疗前后书写图

A:受试者429301术前几乎不能书写任何内容,术后可以清楚写下文字;B:受试者429302、C:受试者429303,术后书写流利,几无震颤

图 4 治疗后 3 例受试者立即复查MRI (箭头指示为毁损灶)

A:429301;B:429302;C:429303

4 不良事件429303号受试者在最后确定性Sonication时出现头晕、向后倾倒感觉,Sonication结束后症状立刻消失。429302号受试者治疗结束坐起后出现呕吐,返回病房休息后恶心、呕吐症状消失;次日出现平衡障碍,闭目难立征检查,需要轻轻扶住才能站稳,能独立行走,但步距较宽,1天后平衡障碍完全缓解。另1例受试者无不良反应。

讨论

特发震颤被视为一种相对良性的运动障碍性疾病,但严重的震颤症状,如肢体震颤、头部、声音震颤及步态异常和共济失调可导致患者失能,并引发严重的心理问题。标准药物治疗可获得55% ~ 70%的症状缓解,但有50%的患者因药效不持久或严重的不良反应而放弃药物治疗,这部分患者可以定义为药物难治性特发震颤[3]。对于药物难治性特发震颤,手术是一个有效的治疗方法。

传统手术手段包括立体定向射频消融、脑深部电刺激术和放射外科治疗等3个主要方法。尽管手术有效,仍有很多患者难以接受侵入性的手术治疗。

MRgFUS在国内俗称“磁波刀”,他的出现为特发震颤带来新的治疗方法。Elias等[8]2013年在猪脑进行实验研究,对比“磁波刀”、立体定向射频消融和r-刀放射外科3种治疗方式,发现“磁波刀”和射频消融的治疗灶演变过程类似,“磁波刀”相对其他两种方法的剂量边界曲线更加陡峭。证明了对脑内病灶进行消融的可行性。因其可以做到传统射频毁损手术所达到的类似消融效果,可以作为传统射频毁损的替代选择。

在“磁波刀”众多应用中,治疗特发震颤是最成熟的一个适应症。Elias等[9]2013年发表了一项先导研究结果:对15例药物难治性特发性震颤患者,用TcMRgFUS系统进行单侧Vim核毁损治疗。结果CRST手部震颤评分从基线平均20.4,12个月后降到5.2(P=0.001),总震颤评分从54.9改善到24.3(P=0.001),生活质量评分从37%提高到11%(P=0.001)。Lipsman等[10]几乎在同期进行的另一项先导研究,收集了4例难治性特发震颤,同样对Vim核进行毁损。3个月后CRST评分降低81.3%。Chang等[11]对11例特发震颤进行TcMRgFUS 治疗。3例因为治疗温度不够,未产生治疗效果,其余8例在6个月CRST评分,A部分从5.1改善到1.4,B部分从13改善到2.6,C部分从 13.5改善到2.8。以上先导研究均验证了TcMRgFUS系统Vim核毁损术治疗药物难治性特发震颤的有效性和安全性。

2016年Elias等[12]领导的一项随机、多中心临床试验结果公布在新英格兰医学杂志。纳入76例患者,按照3:1分配到治疗组和假治疗组,3个月后假治疗组交换到实际治疗。采用CRST和特发震颤日常生活问卷表(QUEST)评价,选择中重度病例。术后3个月时,治疗组CRST评分改善47%,QUEST改善42%。术后12个月治疗组症状持续改善。不良事件包括36%步态异常,38%肢体麻木,12个月后9%和14%的患者仍有上述症状。

此后多家临床中心纷纷报道了各自的治疗效果,可靠地重复了以上结果。Jung等[13]进行一项20例患者的队列研究,进行Vim毁损治疗,1年后CRST评分改善67.3%。Zaaroor等[14]报道一组30例患者,包括18例ET,治疗后6个月CRST评分从40.7±11.6降到9.3±7.1(P<0.001)。Iacopino等[15]也报道了类似的临床结果。Mohammed等[16]进行的一项Meta分析显示,共160例患者进入到meta分析中,8个临床研究以Vim核为治疗靶点,CRST总分、A部分、C部分和QUEST评分分别改善62.2%、62.4%、69.1%和46.5%;头晕是最常见的不良反应(43.4%),其次为呕吐(26.85%);3个月后最常见的不良反应为共济失调(32.8%),肢体麻木(25.1%);12个月后共济失调基本能够缓解,15.3%的患者仍然存在肢体麻木。

关于“磁波刀”Vim毁损术的远期效果是一个焦点。Chang等[17]对 2016年发表在新英格兰医学杂志的多中心试验的远期(2年)临床结果进行了继续报道。手部震颤评分在治疗后6个月,从基线19.8±4.9改善到8.6±4.5(改善 55%);在治疗后第1年(改善53%,8.9±4.8);第2年(改善56%,8.8±5.0);改善的效果可以持续。治疗效果的生活障碍评分(CRST Part C) 同样在治疗后2年得到保持。关于安全性,Fishman等[18]分析了来自5项研究的186例患者资料,严重不良事件发生率为1.6%,无脑出血、感染等严重并发症。大多数不良事件都为暂时、轻微的不良反应(79%),异常感觉、平衡障碍最常见。

本中心此次治疗的3例受试者,震颤评分(Part A)平均改善50%以上。因为是单侧治疗,改善50%意味着右手的姿势性震颤和意向性震颤几乎恢复正常。从Part A评分细目看,治疗侧肢体震颤评分几乎为0,查体显示震颤几乎消失。在书写任务上,治疗后3例受试者书写均得到极大改善,书写图清楚反应这一改变。本次治疗结果重复了MRgFUS在国外治疗的临床效果,术中即可见到患者症状的逐渐改善,显示出此项技术在特发震颤治疗的前景。

关于不良反应,2例受试者出现术中的不良反应,1例为给予最大能量时出现头晕感,1例为治疗后出现呕吐。但这些症状均在短时间内消失。术后有1例受试者出现平衡障碍,结合术后 MRI可见毁损灶后方水肿带较大,考虑可能是水肿所致,1天后症状消失。这个结果与文献报道的最常见的头晕、共济失调的特征一致。消融斑的大小、周围水肿带范围与术后表现可能有关。

总之,本中心完成的3例“磁波刀”药物难治性特发震颤治疗,取得了良好治疗效果,未发生严重不良事件,初步验证了该设备对特发震颤治疗的适用性,为下一步应用于中枢神经系统其他重大疾病奠定了基础。

本文主要作者

潘隆盛,解放军总医院第一医学中心神经外科副主任医师、副教授、硕士生导师,长期从事立体定向放射外科及功能神经外科。

宗睿,男,博士,主治医师。研究方向:功能神经外科。

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