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千亿规模的病理市场,能否成为AI初创企业的新出口?

原标题:千亿规模的病理市场,能否成为AI初创企业的新出口?

近日,美国数字病理学初创公司Paige.AI通过人工智能诊断癌症获得了FDA授予的“突破性设备”称号,这家成立不足2年的公司接手了斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)独家授权的400多万个包含病理学信息和电子病理的档案,这些数据给予了它改变世界的可能。很明显,它抓住了这个机会。

反观国内,医学影像作为计算机视觉中的子应用已被广泛应用于放射领域,依图医疗、推想科技、深睿医疗、体素科技等瞄准放射科的人工智能影像企业已经走出国门。

作为精准医疗的支撑,AI病理市场潜力巨大,规模可达数百亿人民币,但专注于此的创业公司屈指可数,仅有的几家企业的融资轮次最高至A轮,与放射科的医学影像发展判若云泥。

看似甘甜的果实为何无人采撷?我们不妨从技术、产业等角度进行分析,看看AI+病理到底是一块怎样的土地。

AI病理是否能复制放射的荣光?

病理科被“现代医学之父”威廉·奥斯勒称为医学之本,可以说病理诊断的准确与否直接影响着患者的健康和命运。

数字技术的出现使医者能运用数字技术对病理图像进行摄取、拼接、压缩、储存等,保留高质量图像信息,并结合数据库技术形成数字病理切片系统。这种方式打破了传统病理学在存储、保真性和检索等方面的局限,通过图像的浏览分析来完成病理分析、疾病诊断、远程传输和病理教学等任务。

人工智能则是基于数字技术的升级,其病理学中的应用包括基于数字图像的细胞学初筛、形态定量分析、组织病理诊断和辅助预后判断等方面。其中蕴含的价值自然不言而喻,仅仅是病理诊断,其中市场便已包罗万象。以胃癌为例,每年有超过2000万人次不得不多次前往病理科进行胃镜活检。初略估计,这一市场规模高达百亿人民币。

除此以外,病理切片还有更深层次的信息有待挖掘,新药研发、基因甚至还有新的第三方服务模式都在改变着现有的病理科室。

但这些病理人工智能企业的发展速度无法与影像AI企业相比。虽然每年医院会生产大量病理数据,但这些数据的质量参差不齐,结构与维度上都存在较大的差异。要通过这些数据哺育算法,需经历脱敏、清洗等过程,其中的困难程度可想而知。

简单而言,之所以没有企业能复制Paige.AI的成功,是因为目前国内没有企业能拥有MSKCC那样海量而标准的病理数据。

而这一问题正在逐渐化解,第三方医学检测的中心与医院的科研需求正推动着数据以合理的形式流入人工智能,各级从业者越来越重视医疗数据的结构问题。同时,更多细分领域的成果也越来越依托与对病理信息的处理,相关科研发展对于人工智能的需求直线上升,并缓慢的向产品进行转化。

精准医学的发展离不开人工智能

在科研项目中,经过干预的肿瘤细胞、动物样本和人体样本的形态学会发生相应改变,这种改变需通过特殊的方式予以显示和统计。

既往研究对于形态学的观察主要集中于肉眼和显微镜,必要时行免疫组织化学或免疫荧光检测协助判断,而后拍照进行人工计数或借助软件统计。上述方法极具主观性,易产生假阳性,重复性差,亟需一种新的手段评价形态学变化。

ISBI举办的研究者挑战赛评估了深度学习算法检测乳腺癌患者淋巴结转移病理切片中转移灶的潜力,结果显示深度学习算法诊断的曲线下面积AUC为 0.556~0.994,病理医师诊断的 AUC为 0.724,其中深度学习最佳算法在诊断模拟中的表现优于病理医师。

深度学习的应用不仅于此,王斐、魏培莲、潘军、武清、于观贞共同著作的《人工智能技术在组织和细胞形态学评估中的应用》详细介绍了现有研究成果下的应用场景。而在产业之中,许多企业正是以这些研究为导向开始了基因、药物研发方向的开拓。

1、机体组织样本中内部特征的量化分析与临床评价

肿瘤间质比(TSR)是指肿瘤组织内肿瘤细胞与间质成分的比值,主要通过术后病理切片评估获得。

在结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌、宫颈癌、肝细胞癌等实体瘤中。TSR 是影响肿瘤患者预后的独立危险因素。既往主要由医师通过显微镜下观察肉眼判断TSR,大多以 50% 作为间质丰富或缺乏的界定值。

这种评判标准存在许多问题,一是医师经验决定了TSR的精准性,二是50%的临界值并不一定准确。应用人工智能技术可准确量化TSR,如果肿瘤细胞判断准确,TSR可以精确到个位数。

论文作者王斐等人的研究小组利用人工智能技术判读某张肿瘤组织病理切片的TSR,可见肉眼判读的 TSR 为 30%~50%,而通过人工智能技术判读的TSR为27.3%,表明人工智能技术在识别肿瘤样本内部特征方面具有明显优势。

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是指从肿瘤组织中分离出来的浸润淋巴细胞,富含肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞,鉴定和评价肿瘤内部的TIL对于判断预后和指导治疗具有重要价值。AI技术可在其中发挥重要价值,国内企业深思考便是以此为突破设计人工智能产品。

对于如何定量TIL以及分析它们的空间分布,传统的基于H-E 染色或免疫组织化学染色的分析极具主观性,且耗时费力、准确性差,而AI能够高校准确地运用卷积网络计算淋巴细胞数量与空间分布。

Saltz 等利用肿瘤基因组图谱TCGA数据库,提出了基于13种TCGA 肿瘤类型的H-E 图像的 TIL映射。这些TIL映射 通过计算染色得到,使用训练好的卷积神经网络对图像进行分类,揭示了 TIL 模式的局部空间结构,并与总体生存时间进行关联。

第三个定性分析应用是用AI识别神经侵犯淋巴结转移,目前评价神经侵犯的方式仍是显微镜下肉眼观察,易漏诊,且不能反映整张切片的神经侵犯状态。王斐等人的研究小组采用深度学习技术对肝门部胆管癌肿瘤细胞和神经组织分别进行学习和识别,显示了肿瘤细胞侵犯神经组织的全过程,包括肿瘤细胞首先向神经组织聚集,而后侵犯神经鞘膜,然后侵蚀神经纤维,最终沿着神经转移。

如今,韩国企业已经借此技术打造了以乳腺癌为目标的AI产品。

2、细胞和动物组织样本的量化分析与药效关系

基础研究和临床药效评价会使用细胞和动物模型,药物或基因干预手段对机体和肿瘤的治疗效果和不良反应需通过形态学方法予以展示和评价。传统的基于H-E染色或特殊染色的显微镜下肉眼观察和判读具有局限性。

痛过深度学习技术学习细胞和动物病变样本的形态学表现,如坏死、出血、淋巴细胞反应、纤维增生、肿瘤形成和数目、血管形成等。这些表现均极具特征性和规律性,因此利用人工智能技术进行药效评价的可操作性强。本研究小组前期构建了胆管癌动物模型,采用不同药物进行干预,然后利用人工智能技术学习该疾病特征,结果表明人工智能技术可清晰显示疾病的发生过程和临床疗效。

3、细胞识别与分选

细胞学实验是基础和临床转化研究的基石,但少有研究集中于细胞的形态学变化。伦敦癌症研究所的Chris Bakal教授和 Julia Sero博士使用珀金埃尔默公司的Opera®高内涵成像分析系统获取图像,采用类似于神经网络研究的方法分析了不同治疗条件下数以千计的个体乳腺癌细胞的形态和 理特征,并对线粒体群体的变化和趋势进行了检测。该研究将会在表型筛选和未知药物作用机制的研究中发挥作用。

一种新的细胞识别和分选系统鬼影细胞测定仪将一种新的成像技术与人工智能技术结合,用于识别和分选细胞。鬼影细胞测定仪以每秒1万多个细胞的速度识别细胞,以每秒数千个细胞的速度对细胞进行分类。

此外,时间波形与随机模式强度分布的组合使之能在计算机上重建细胞形态,可以直接在压缩波形上应用机器学习而不用进行图像重构,实现高效的基于图像的无形态学细胞检测。这种方法将用于识别和分选患者血液中的循环肿瘤细胞,加速药物 发现和改进基于细胞疗法的疗效。

4、特殊染色结果的量化分析和临床治疗与预后

评价药物或基因干预效果时,除可使用H-E染色外,还可借助特殊染色辅助判别,包括免疫荧光技术和免疫组织化学技术。其中免疫组织化学技术因具有经济、方便、快速和高通量等特点而应用广泛,但由于技术水平差异和评价体系的局限性,其结果标准性较差。

由于免疫组织化学染色图像也属于二维图像,特征性明显,人工智能技术非常适合对其结果进行判读和一致性评价。并对染色情况进行自动评分。

场景:病理诊断

诊断是人工智能在病理领域的一个直观的应用。在常人的刻板印象中,医生的职责是为了给予患者诊断建议,而人工智能则是为了替代医生。

这种印象显然存在逻辑问题,但作为一种数据处理手段,经过恰当训练的AI的确可以全方位地审视病理数据信息,以辅助医生做出判断。

事实上,国内从事影像数据的分析的AI企业占据了“AI+病理”的半壁江山,动脉网记者采访了部分国内外从事病理影像诊断的企业,并将其特点总结如下。

1、透彻影像

成立于2017年的透彻影像是一家专注于病理的人工智能企业,其产品瞄准于肺、胃、肠、淋巴结、前列腺和乳腺六个病理场景。

透彻影像CTO王书浩认为:“场景的选择是出于市场考虑,这仍是一片蓝海市场,我们希望能在开端惠及更多的患者,胃癌便是如此。”

中国每年大概有2000万名患者拥有活检的需求,其中大部分的需求次数为两次及其以上。如此大量的筛查,国内的病理科资源实在难以胜任。同时,在胃、肠方向,医生的重复劳动率非常高。很多时候患者可能仅仅是患有肠炎,但仍进行以肠癌为目标导向的治疗,这种情况导致了很多无谓的活检,而人工智能技术可以快速的甄别这一问题。

基于解放军总医院2017年胃部病理切片测试报告,透彻影像AI对于胃部恶性肿瘤识别的敏感性现已达到100%,特异性也达到了90%。在现有状态下,该筛查准确率已经达到了一个相当高的标准。

而后,该公司将着手对筛查出的癌症进行准确划分,确认胃癌的每一个分型,以给出更加精准的诊断建议。

2、深思考

深思考人工智能(iDeepwise.ai)自成立以来,为全国各地30多家知名三甲医院及检验机构提供宫颈癌筛查服务。至今为止,深思考已经完成了近10万例宫颈玻片的回顾性分析研究。

在研究过程中,其TCT辅助筛查产品癌前病变的敏感性从人工阅片的65%提升至接近100%,阴性预测值提升至80%左右,可有效降低阅片医生8成阅片工作量。

其CEO杨志明谈到:“我们在宫颈细胞公开数据集Helerv,采用MS-CNN深度学习细胞分类算法,相同评测条件下,各项指标超越美国国立卫生研究院NIH分类结果(敏感性超过NIH的结果1-1.5%),达到该数据集上全世界最优的结果。”

在未来商业化方面,深思考可根据已有的TCT辅助筛查收费目录进行收费。根据国家发布最新医疗价格项目规定,宫颈细胞学计算机辅助诊断价格为100元/次-160元/次,按照目前全国每年进行宫颈癌筛查的妇女约为1.1亿人次计算,预计未来平均每年将可产生100亿-200亿人民币的经济效益。

3、迪英加

相对于其他的病理企业,迪英加的“AI+病理”产品可谓面面俱到,以覆盖尽可能多的癌症患者。

迪英加创始人杨林告诉动脉网记者:“中国每年新增的癌症患者近500万人,而每年做细胞筛查的量级近一个亿,这是一个非常大的数量。而我们的产品覆盖了所有的病理科室会用到的各个大类,以及所有类型中至少50%以上的各种病变,其广度可达世界首位。”

在产品设计上,迪英加以D-Path AI人工智能病理辅助诊断系统为核心,在细胞病理方向开发了20余个智能分析模块,可协助诊断胃癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌等癌症分型。

在分子病理方面,迪英加能运用人工智能对探头液样品、血细胞以及像宫颈切片等进行判读。

如今,迪英加已经运用AI读取了近百万例宫颈切片,其他类别的病理也趁迅速上升趋势。并在前不久举办的人工智能卓医挑战赛获得细胞病理(宫颈涂片),组织病理(甲状腺冰冻)和免疫组化定量分析的三项技术冠军。

迪英加的产品源自于迪英加创始人和迪英加研究院在AI-数字病理领域发表的100多篇SCI文章,其中《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》被Nature Medicine (影响因子30)所收录。

在商业化方面,迪英加将采取模块化销售的方式,即医院病理科可选择最适合自己的模块进行购买,并可在未来进行模块扩充。

4、Lunit

来自韩国的人工智能企业Lunit为乳腺癌研发了一整套的人工智能产品,其胸部X光摄影和乳房X光摄影用于疾病最初检测与筛查,让他乳腺组织病理切片评级是医学最终诊断结果的关键步骤。

尽管病理学评级在诊断过程中起着很重要的作用,但该领域还是缺乏可量化的客观标准和详细的解释过程,数字病理学的出现为解决该问题带来了希望。

Lunit在数字病理学研究上花费了不少财力和人力,为的是客观地解释组织样本中不同的形态学特征,并在提高组织病理学诊断的准确性、高效性和一致性上进行创新。

2017年,Lunit引入了一种人工智能算法,可以实现对淋巴结中乳腺癌转移的自动检测和阶段评估,这是人类第一次尝试将特定的病理学任务从头到尾自动化。

对区域性淋巴结的病理诊断(pN-stage:也就是判断乳腺癌是否已经扩散到淋巴结)这一诊断过程需要进行检查的图片数据量非常大,且图片的最高分辨率达到了200,000 × 100,000像素,这需要耗费病理学家大量的时间来对多个图片进行仔细审查,最后正确确定pN-stage。

Lunit运用其深度学习技术,开发出一种高度精确的pN-stage预测算法,该算法将多个淋巴结组织切片的肿瘤转移的检测和分类整合到一个临床结果中,使用来自Camelyon17数据集的淋巴结组织学图像来建立一个预测pN-stage的算法,该算法的性能水平超过了目前世界上大多的领先技术,其有可能显著提高病理学家的效率和诊断准确性。

场景:植入器械的人工智能

既然我们可以设计出深度解析病理影像的软件,那何不直接在影像采集时就对其进行优化呢?

如今,一些传统的器械企业也在尝试将过去死板的仪器智能化,用人工智能赋予其更精细的影像与更迅捷的分析效率。

1、福怡股份

福怡股份是一家深耕病理15年的医疗器械公司,其产品覆盖了病理影像采集、病理数据分析、远程病理诊断等服务,能够为病理科提供智能诊断整体解决方案。

其研制的数字病理智能诊断系统可以完成图像高清数字化转换,最高通量400片,实现了24小时无人值守自动扫描。病理切片高速扫描,无缝拼接,更改传统工作方式,让病理标本数字化,图像化,可存储化,为实现数字化、信息化打下良好基础。

福怡股份的数字病理远程诊断系统平台以AI技术为辅助,已积聚了全国近2000位公立医院在职病理科医生,为“远程病理标准实验室”进行诊断的是各省顶尖病理专家,每个省选取5~10位副高级以上专家,保证诊断结果在区域范围内具有一定权威性,杜绝漏诊,确保诊断结果真实可靠。

2、智影医疗

近日,智影医疗研发的一款 AI 显微镜——基于痰菌显微成像的肺结核自动诊断系统,即将正式投入商用。AI 显微镜应用了人工智能深度学习算法,可在3分钟内快速扫描整个玻片及进行结核杆 菌计数,诊断出肺结核。

传统的痰涂片检测医学图像处理方式是算法依据建立的规则对图像进行处理,规则不能适配所有个体,所以检测的准确率不高,而人工智能的图像处理,是经过了大数据的训练,深度学习开发, 可以大幅度提高检测的准确率。

智影医疗开发的 AI 显微镜融入了人工智能的图像处理和视觉处理技术,提供痰液染色涂片自动 扫描图像并进行智能检测分析,医生轻松输入指令,AI 就能自动识别、检测痰液染色涂片,之后定量计算和生成报告,并将检测结果实时显示到客户端中,及时提醒又不打扰医生工作流程, 能提高医生的诊断效率和准确度。

场景:病理与新药研发

当我们获取了基本的病理数据后,我们是否可以从中看出更深层次的,诊断以外的信息呢?有心的企业正尝试。

在没有人工智能前,对病理切片进行定量分析是一个几乎不可能完成的任务,只能凭借医者的感觉大致估量病变的范围。但人工智能的出现使组织细胞的精准计数成为可能。

在这种情况下,研究人员能够迅速精确地获取一段时间内切片的病变细胞数量、程度的数目及变化情况,就能轻易的观察出临床实验中的新药对病灶产生了怎样的影响。

顺着这一逻辑,我们或许可以利用AI观察动物受药后的组织细胞变化状况,从而更加精确地指导药物研发。

成都的知识视觉正在做这样的事,即为CRO提供提供定量的数字病理图像可视化与量化分析,以辅助药物临床科研。在与罗氏诊断的合作中,知识视觉的成果受到了罗氏的肯定。

但这一想法的起源并非面向AI新药研发,其创始人向飞在采访中说道:“我们致力于打造一个无代码化病理AI应用研发云平台,解决病理AI应用研发难度大、硬件投入大、沟通和数据标注成本高等问题,让病理医生可以根据实际需求无需编码就能实现病理AI应用的研究工作。”

国外的Reveal Biosciences、PathAI也在做类似的事。

近日,Reveal Biosciences获得了英特尔领投的A轮融资,其创始人创始人兼首席执行官Claire Weston博士表示:“迄今为止,Reveal Biosciences的ImageDx技术已为三百多家医疗机构提供信息服务。我们特定的数据集成方式,能够大规模且快速生成病理学AI算法。通过这次融资,我们很高兴能够扩大我们研究人员、病理学家和技术人员的生态系统,共同引领AI医疗找到新范式。”

场景:NLP与基因云

除了针对病理信息自身进行分析之外,研究或许可以将相关数据与基因库进行关联,在进行实验时同时监测受试者的表型和基因型数据。

而随着免疫治疗的发展,PD-1/PD-L1和CAR-T治疗中对新的肿瘤免疫标记物的空间定位和定量亦给病理诊断提出了更高的要求,这同样需要新的技术进行革新。

基于医院病理科传统的信息平台,医生难以实现大规模的病理诊断。其中的主要原因在于文本报告和数字图像等病例信息难以通过人工实现大数据的回顾性科研搜索、分析和管理,自然也阻碍了病理诊断的标准化和标准演进。

在此背景下,精准医疗大数据公司志诺维思绘制了病理知识图谱,并开发了中文病理报告自然语言处理、肿瘤基因组生物信息分析和病理图像人工智能等多项核心技术。这将为研究计划提供病理文本、图像和基因组数据分析功能,同时也能为参加项目的其他成员提供标准化分析自身数据的工具。

通过连接病理HE、IHC等染色影像信息与基因组学中的基因组、表达组信息,志诺维思能以更高的精度与更快的效率挖掘生物标记物,助力药物研发。

场景:第三方医学检查中心

第三方医学诊断机构是国家实现分级诊疗、促进公立医院改革的重要手段,同时也是社会资本进入医疗行业的重要落地形式。而人工智能技术的进入有望提升了第三方医学检测中心的医疗实力。进入这一领域的企业越来越多。

云病理的出现则加速了第三方影像中心的发展,这一模式使得远程病理诊断更加方便,使数字病理从“概念上”的远程医疗逐渐过渡到实际应用中,形成了云病理平台。

如今,国内已有多家大型企业借助云平台将AI病理诊断技术输出于国内外的医学检测中心。

1、兰丁医疗

传统的宫颈癌细胞学筛查是由医技人员在显微镜下根据经验进行诊断。按国际标准,宫颈癌细胞学筛查医技人员每天阅片量应小于100例;人不是机器,始终无法避免因疲劳或经验的不同所造成人为诊断误差。

而兰丁医学开发的AI宫颈癌诊断机器人“Landing”可以帮助医生精准发现早期宫颈癌前病变,使得宫颈癌极有可能成为首个通过预防筛查而实现根除的恶性肿瘤。

依托于这一AI技术,兰丁医学已经在全国各地建立了400余家“兰定标准细胞实验室”,这些实验室在省会城市三甲医院、中小城市二甲医院,甚至国内农村基层计生站均有覆及。

这一全新筛查模式特点是结束了宫颈癌筛查依靠专家经验诊断的历史,用大数据提高诊断质量,靠现代化技术降低成本,从而提高大规模宫颈癌筛查效率以及癌前病变及阳性检出率,对降低宫颈癌的发病率及死亡率将发挥重要作用。此外,为解决世界发展中国家共存的基层缺乏肿瘤筛查专业人员的难题提供了切实可行的解决方案。目前,兰丁所完成的宫颈癌筛查总量已经超过了200万例。

兰丁医疗正一步一步走向世界。如今,兰丁宫颈癌筛查人工智能云诊断平台已于4月1 日向世界开放,世界各国,特别是“一带一路”沿线国家的妇女都有望分享中国人工智能云诊断平台提供的高质量低成本宫颈癌筛查服务。

2、衡道病理

衡道病理以“全职医技团队+一线会诊专家+共建联合平台”多层级模式,依托“数字远程会诊网络+实体中心&物流支持”,为广大基层医院提供病理会诊及诊断支持,专注解决术中冰冻、疑难会诊、各类特色穿刺活检和小标本快速诊断。旗下全基因组芯片平台,提供20款多癌种分子病理智能报告软件,让分子病理走进基层。

依托AI专业团队和技术储备,衡道病理积极开展与各类知名三甲医院科研合作,推进病理人工智能(Path AI)稳健发展。运用衡道病理大数据优势(PathHub™),构建整个病理行业在人工智能时代的基础设施,为病理医生提供智能化辅助工具,提升诊断效率,实现病理大数据与技术成果的共享,助力行业升级。

3、平安健康(检测)中心

2018年10月,平安租赁大手笔一挥,300亿资金支持下1000家第三方检测中心陆陆续续露出头来。平安健康(检测)中心的优势在于平安的整体构架。这一第三方检测中心不仅拥有平安好医生为其导流,平安传统的保险业务也为患者提供的诸多可选的医保与商保服务。

如今政策已至,平安检测的入驻则为整个赛道带来了活力。当平安体系建立完毕后,也许国内第三方医学检验将形成一个全新的局面。

总结

以上收录的大多数为专注于“AI+病理”的企业,实际上,许多医学影像类人工智能企业早已经开始涉足病理领域,或自建医学实验室。从趋势上看,病理背后精准医疗与AI的结合已成定势。

诊断如此,AI制药更是如此。新药研发完全有可能超越影像类产品,成为人工智能在医疗领域最先实现商业化的场景。我们期望能看到更多志诺维思、知识视觉这样的公司,透过病理数据的表象,连接基因数据,为攻克肿瘤等顽疾献计献策。

科研也在不断前进,深度学习能让科研人员更精确地量化细胞参数,更直观地观测肿瘤细胞的变化。

所以,对人工智能抱有期待的相关者,不妨将部分注意力转向病理,或许能发掘到令人意想不到的潜力。

*头图来源:https://pixabay.com/

文 | 赵泓维

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