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结直肠癌肺转移治疗 | 肿瘤笔记

原标题:结直肠癌肺转移治疗 | 肿瘤笔记

肺脏是结直肠癌第二常见转移部位,仅次于肝脏。其中直肠癌患者更易发生肺转移。但是,肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好。

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定义

同时性肺转移在初始结直肠癌分期检查时发现的肺转移。

异时性肺转移基线检查后发现的肺转移。

初发肺转移指肺脏作为首个远处转移脏器,无论是否伴有其他远处转移,包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移(原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移)。

非初发肺转移指在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移,属于异时性肺转移。

单纯性肺转移 指不伴肺外转移(无论是否存在原发灶/局部复发),其比例约占 37.7% - 44.5%,其中仅有 21.1% - 32.5%的患者可以接受肺转移灶的根治性治疗。

非单纯性肺转移 伴有肺外转移(无论是否存在原发灶/局部复发),其中约 38.6% - 55.5%合并肝转移。(注:仅对原发灶和/或肝转移灶进行局部治疗能否带来生存期获益?尚未可知)

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诊断

影像学推荐高分辨率胸部 CT 检查及采用增强胸部 CT 扫描诊断纵隔及肺门淋巴结转移,不推荐 X 线及 MRI 等。(注:除非出现癌性淋巴管炎、大面积胸膜转移等结直肠癌肺转移患者一般不会出现呼吸道症状和体征)

直接影像诊断:位于双肺外带及下野,大于 5mm,边界清晰,分叶或短毛刺的实性或磨玻璃样结节。

在伴随以下情况时:发病年龄>70 岁、双肺多发结节、异时性肺内结节、胸膜增厚或积液、直肠癌(特别是中低位癌)、局部进展期结直肠癌(特别是侵犯肠壁外血管)、淋巴结分期较晚、原发灶血管淋巴管浸润、术前 CEA 水平升高、原发灶 KRAS 突变、已存在肝脏转移或其他肺外转移灶等」,可直接根据影像学进行诊断。

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病理

高中分化腺癌腺腔常较为宽大,被覆上皮常较高大,腺腔常包含细胞碎屑及坏死物,部分可形成筛状结构;

低分化腺癌及特殊类型腺癌(黏液腺癌、印戒细胞癌)可依据免疫组化及详细临床病史加以鉴别。常用免疫组化指标:CK20、CDX-2、SATB2 等。

KRAS突变参与肺转移的发生,推荐常规进行 KRAS、 NRAS、 BRAF 以及微卫星不稳定性(MSI)或错配修复(MMR)蛋白检测。需注意的是,在原发灶和肺转移灶中, KRAS 基因状态的一致率为 67.6%~88.2%,低于原发灶与非肺转移灶的一致率。

肺转移患者更易出现 HER2 的高表达。

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治疗

↑治疗部分内容较多,结合导图食用更佳

尽管肺转移本身的发展较慢,并非影响生存和预后的主要因素,但需要警惕肺内癌性淋巴管炎的可能:该类型的肺内转移预后极差,通常不推荐这部分患者进行任何肿瘤病灶的局部治疗;全身系统药物治疗是主要治疗方案。应根据患者病史、体力状态及基因状态决定使用何种药物,尽可能选择更有效的药物治疗方案。

一、同时性肺转移

I. 单纯性可切除性肺转移

约 9.4%~12.2%的肺转移患者适合进行局部治疗,主要包括 R0 手术(即显微镜下完全切除)、放疗或消融术。尽管没有成熟的随机对照研究,但手术被认为是获益可能最明确的局部治疗方式。

大多数回顾性研究结论:切除肺内病灶后,患者 5 年生存率为 35%~70%, 10 年生存率为 20%~30%;而单纯药物治疗患者 5 年总生存率仅为 20%左右。若因肿瘤部位、预计残存肺功能、患者耐受性、患者意愿等因素综合考虑不适合手术切除,可考虑将放疗和消融术作为替代。

一般来说,肺转移病灶的切除首选亚肺叶切除,如楔形切除或肺段切除。少数情况下,由于肿瘤较深或术中出血等,不得已行肺叶切除,患者的预后相对较差。即使 R0 手术但伴有以下因素的患者预后也较差 :多发肺转移、肺门/纵隔淋巴结转移、术前 CEA 水平高、转移灶直径较大、无病间期(disease free interval,DFI)较短、高龄、原发灶分期晚、原发灶位于直肠等。

↑手术原则

围术期药物治疗 治疗目的是提高 R0 切除率及降低术后复发风险。若在术前药物治疗过程中出现疾病进展,通常预后较差,即使行手术治疗也容易再次复发。肺转移局部治疗最担心的问题是出现新发病灶。建议在首次发现肺转移时采用药物治疗 2~3 个月动态观察治疗期间是否出现新发病灶,进行疗效评价,方案可选择以奥沙利铂或伊立替康为基础的的化疗联合靶向药物。(注:治疗期间有小部分患者可能出现疾病进展而错失手术治疗机会,应评估临床获益及进展风险后确定是否行术前药物治疗)。

对于 T3-4 或 N+的中下段直肠癌患者,推荐原发灶及肺转移灶术前行充分的系统药物治疗和术前直肠新辅助放疗。整个围术期不超过 6 个月的;对于未行直肠癌术前治疗的患者,推荐术后进行 6 个月的以奥沙利铂为基础的联合化疗±放疗。

非手术局部治疗(放疗、消融术等)适应于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者。对于单发肺转移,若位于外带,首先考虑消融治疗;若位于中带,消融治疗和放疗均可考虑 ;若位于内带或靠近血管,首先考虑放疗。目前仍然缺乏有关结直肠癌肺转移病灶 SBRT 对比手术或消融术的前瞻性头对头比较。

SBRT(立体定向放射治疗小肺癌)适应证 结直肠癌肺转移病灶是否采用放疗,需要考虑以下因素: a. 肺转移病灶数量、大小及分布:转移灶数量不宜太多,以 1-3 个为宜,小病灶最多不超过 5 个;转移灶分布相对局限、集中于同侧肺是行 SBRT 的有利条件;转移灶体积不宜过大,以最大直径≤5 cm为宜;b.肺部是否合并基础疾病:合并间质性肺炎等基础病的患者,放射性肺炎的发生概率高;既往接受过胸部放疗的患者,肺部再程 SBRT 亦可获得较好的局部控制率,但是副作用大,再程 SBRT 不作为常规推荐;c.年龄:年龄并非制约 SBRT 使用的因素,多项研究表明年龄>75 岁,ECOG评分 0-1 分、预期寿命≥6 个月,可能从肺转移病灶 SBRT 中获益。

转移病灶,应避免 ≤3 次的 SBRT 方案;最大直径≥5cm 的肺转移病灶,慎重考虑使用 SBRT;所涉及的危及器官需要精确勾画并限制剂量;谨慎对待 SBRT 严重副反应;推荐利用不同技术限制或追踪肺转移灶的动度;对于潜在有发生严重不良反应可能的治疗计划,应取得患者和(或)家属的充分知情。

↑SBRT 治疗原则

消融治疗结直肠癌肺转移的消融治疗主要包括射频、微波、冷冻消融等,其适应症:单侧肺病灶数量≤3 个(双侧肺病灶数量≤5 个),多发转移灶的最大直径≤3 cm,单侧单发转移灶的最大直径≤5 cm,且无其他部位转移可考虑局部消融治疗(双侧肺转移病灶,不建议双侧同时进行消融治疗)。

原则:①对于直径≤3cm 的肺转移病灶,三种主要消融方式( 射频、微波及冷冻消融)治疗效果相似。射频消融电极的适形性好,但是受血流和气流的影响较大;②对于直径>3cm 的肺转移病灶,微波消融消融时间短、消融范围大,更适合用于这类患者,且微波消融受血流灌注的影响小,更适合治疗邻近大血管的肿瘤;③冷冻消融形成的“冰球”边界清晰,可用于邻近重要脏器的肺转移。冷冻消融较少引起局部疼痛,对于肿瘤距离胸膜≤1cm 或有骨转移引起骨质破坏的病灶,冷冻消融明显优于微波消融和射频消融。但冷冻消融在治疗过程中消耗患者血小板,凝血功能差的患者应避免使用。

禁忌:①病灶周围感染性及放射性炎症控制不佳者,穿刺部位皮肤感染、破溃;②严重的肺纤维化,尤其是药物性肺纤维化;③有严重出血倾向、血小板<50×109/L 和凝血功能严重紊乱者,抗凝治疗和(或)抗血小板药物应在经皮消融前至少停用 5-7 天 ;④消融病灶同侧恶性胸腔积液 ;⑤肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者,严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱且无法在短期内纠正或改善者,严重全身感染、体温>38.5℃ 者;⑥ ECOG 评分>3 分;⑦置入心脏起搏器的患者不建议使用射频消融。

↑消融治疗原则及禁忌

II. 单纯性潜在可切除性肺转移

潜在可切除的肺转移尚无明确定义,并且目前缺乏肺转移转化疗方案的有效率数据,可参考肝转移的治疗方案:FOLFOX /CapeOX 或 FOLFIRI /CapeIRI 联合靶向治疗或 FOLFOXIRI 方案。

III. 单纯性不可切除性肺转移

全身系统治疗原则应充分考虑治疗目的、药物毒性,可考虑联合化疗或单药化疗±靶向治疗;

对于无症状的单纯性肺转移,尤其是转移灶较小(如病灶直径<1cm)、预后良好的患者,也可考虑定期观察。

在一线、二线治疗失败后,可选择瑞戈非尼。在使用抗血管类药物如瑞戈非尼或呋喹替尼时,疗效的评价标准除肺转移病灶的大小外,还应参考肿瘤密度的变化。

姑息性局部治疗是指原发灶和肺内/肺外转移灶无法全部根治性切除时,针对肺转移灶(全部或部分)的局部治疗手段,其带来的生存获益尚不明确。

IV. 肺转移合并任意一处肺外转移

肺转移是常见转移类型中预后最佳的亚型,当肺转移合并任意一处其他部位的远处转移时,除非肺转移负荷量较大而且有症状,通常将其他远处转移病灶作为治疗时的主要考量因素。

肺转移合并≥2 处肺外转移:全身姑息性药物治疗为主。

V. 同时性肺转移直肠癌特殊情况处理

在局部进展期(T3-4 或 N+)的中下段(距肛缘≤10cm)直肠癌接受术前新辅助放化疗时,尤其是全程新辅助治疗(TNT)模式后,完全病理缓解率(pCR)为 25%-30%。

局部可切除的中下段直肠癌伴同时性肺转移:①当治疗目标为 NED (no evidence of disease)时,推荐行术前系统药物治疗和原发灶新辅助放疗,后行原发灶和转移灶的根治性切除,转移灶和原发灶的处理顺序需由 MDT 小组讨论决定;②若保肛意愿强烈、拒绝手术,可选择在 TNT 模式治疗后行转移灶根治性治疗,密切随访观察原发灶情况;③对于无法达到 NED 的患者,在全身药物系统治疗后疾病稳定阶段,经 MDT 小组讨论及征求患者意愿后可考虑行原发灶放疗/切除。

二、初发异时性肺转移

主要包括在新辅助治疗期间或原发灶切除术后出现的肺转移。无局部复发患者的围术期治疗仅由肺转移灶决定,且可切除的异时性肺转移的预后优于同时性肺转移。

推荐符合可切除标准的患者在初治时即行手术治疗;

围术期药物治疗效果可能优于单纯手术,推荐以奥沙利铂为基础的化疗。如术前采取伊立替康为基础的新辅助化疗方案,治疗有效患者术后可继续原方案辅助治疗。围术期化疗不超过 6 个月。

0 5

随访

病史和体检及 CEA、CA199 检测,每 3 个月 1 次,共 3 年,然后每 6 个月 1 次,共 5 年,5 年后每年 1 次;

胸部平扫或增强 CT,腹/盆腔增强 CT 或 MRI,每 6 个月 1 次,共 3 年,然后每年 1 次,共 5 年;

原发灶切除术后 1 年内行肠镜检查;推荐术后 3 年复查肠镜,之后每 5 年 1 次。如术前肠镜未完成全结肠检查,建议术后 3-6 个月行肠镜检查。随访过程中,一旦肠镜发现晚期腺瘤(绒毛状息肉,息肉直径>1cm 或高级别上皮内瘤变),则应在 1 年内重复肠镜检查。如果患者发病年龄小于 50 岁则应行更频繁的肠镜检查;

PET-CT 不是常规推荐的检查项目,对怀疑复发或远处转移的患者,可考虑行 PET-CT 检查以帮助判断。

参考文献:《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》

编辑:decie|责任编辑:王弘

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