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帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展

原标题:帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展

摘要

异动症是帕金森病患者长期接受多巴胺能药物治疗后出现的一种运动并发症,其致病机制尚不清楚,最新的研究表明,异动症的发生与多种危险因素相关,包括遗传因素、药物、疾病亚型、体重和性别等。目前研究发现,评估量表、功能MRI、便携式传感器、生物标志物等可以协助异动症诊断及评估。此外,国外多项异动症临床试验表明金刚烷缓释剂等新型药物、重复经颅磁刺激等物理治疗方法均有利于异动症的治疗。

帕金森病(Parkinson′s disease)是一种常见的神经系统退行性疾病,多巴胺能药物替代治疗可显著改善帕金森病患者的临床症状,是帕金森病治疗之基石,但长期多巴胺能药物的使用会导致帕金森病运动并发症的发生。异动症(dyskinesia)是一种较为严重的帕金森病运动并发症类型,以不自主运动为主要临床特征,常表现为发作性、无规律的舞蹈样、肌张力障碍样动作,其中四肢、躯干受累较为多见。异动症的发生机制尚不清楚且缺乏有效的治疗药物,研究表明,遗传因素、多巴胺能药物、环境和人口学因素等均与帕金森病异动症的发生密切相关。现对帕金森病异动症的危险因素、诊断评估与治疗研究进展进行综述,为临床工作中异动症早期防治提供帮助。

(图片来源:图虫创意)

一、异动症的流行病学

帕金森病异动症的发生率在国内外报道中存在显著差异。欧美国家帕金森病患者发病5年内异动症的发生率为30%,且17%的患者有不同程度的残疾,需要药物调整;帕金森病患者发病10年内异动症的发生率为59%,其致残率更高达43%。而国内研究发现帕金森病患者异动症的发生率约为8.6%[2],这种差异可能源于西方患者多巴胺能药物服用剂量同期远高于我国。此外异动症的评估手段、研究人群的不同等因素也有一定影响。因此,研究异动症的危险因素对其早期筛查及防治有重要的帮助作用。

二、异动症的危险因素

异动症的发生受多种因素影响,依据目前研究,笔者将危险因素分成遗传因素和非遗传因素两大类进行叙述。

(一)遗传因素

异动症在具有帕金森病家族史的患者中较散发性患者更常见,提示异动症的发生受遗传因素影响较大,目前帕金森病异动症遗传因素可分为经典遗传学因素和表观遗传学因素。

1.经典遗传学因素:

异动症的经典遗传学因素研究主要集中于多巴胺能神经环路调控靶点相关基因及帕金森病致病基因的研究,具体风险基因与异动症发生的关系见表1:

2.表观遗传学因素:

帕金森病异动症多发生于疾病中晚期,提示长期的外界环境因素可能通过表观遗传机制参与异动症的发生。Figge等[17]在帕金森病大鼠模型中发现,抑制纹状体DNA的甲基化水平可诱发异动症;Johnston等[18]在帕金森病猴模型中发现,抑制组蛋白去乙酰化可以逆转异动症发生。异动症的动物模型中的研究提示DNA甲基化与组蛋白去乙酰化等表观遗传学改变在异动症的发生中发挥作用,但以上研究结果仍需在帕金森病异动症患者中加以证实并研究其具体机制。

(二)非遗传学因素

众多研究发现非遗传因素如多巴胺能药物、帕金森病临床亚型、年龄性别等对异动症的发生有明显的影响。

1.多巴胺能药物:

帕金森病异动症的发生与多巴胺能药物关系密切。ELLEDOPA研究[19]发现每日较大的左旋多巴剂量增加异动症的发生,但未发现任何临床和影像证据表明早期应用左旋多巴会恶化疾病的发展。STRIDE-帕金森病研究[20]同样发现异动症发生风险与左旋多巴药物剂量正相关,且这种关系在左旋多巴剂量≥400 mg/d时尤为明显(P<0.001)。Zhang等[2]对国内901例帕金森病患者的多中心横断面调查发现,左旋多巴等效剂量偏大会增加异动症发生,但早期应用低剂量多巴胺能药物可减少将来异动症的发生风险。随后Kadastik-Eerme等[21]对455例爱沙尼亚帕金森病患者进行横断面调查,同样发现减少左旋多巴等效剂量和早期低剂量用药可降低异动症发生风险。Espay和Lang[22]认为,相比左旋多巴,多巴胺受体激动剂可延缓异动症的发生。Cilia等[23]通过对帕金森病患者进行队列研究,发现异动症发生与左旋多巴治疗时间无相关性,但与更长的疾病病程、更高的每日每千克体重的左旋多巴剂量有关。因此,帕金森病异动症的发生与多巴胺能药物的剂量及类型密切相关。

2.帕金森病临床亚型:

Kipfer等[24]对85例瑞士帕金森病患者进行了回顾性病例对照研究,结果发现非震颤型帕金森病患者中异动症发生风险增加(P=0.02)。Zhang等[25]对367例中国帕金森病患者进行横断面研究,发现震颤表型能显著降低异动症的发生(P=0.037)。此外,Nicoletti等[26]对意大利的485例帕金森病患者进行多中心病例对照研究,发现震颤型帕金森病患者发生异动症的风险较僵直型显著降低50%(P=0.05),提示非震颤型帕金森病患者可能更易发生异动症。

3.冲动控制障碍:

冲动控制障碍和异动症是帕金森病患者接受多巴胺能药物治疗时常见的并发症,两者相似的致病机制提示可能两者间具有相关性。ALTHEA研究[27]对251例意大利帕金森病异动症患者进行病例对照研究,发现约55%的异动症患者伴有冲动控制障碍(P=0.013)。Zhang等对142例中国帕金森病患者进行病例对照研究,经多因素Logistic回归分析,发现冲动控制障碍患者更易伴有异动症(OR=0.28,95%CI 0.11~0.70,P=0.04)。提示伴有冲动控制障碍的帕金森病患者易伴有异动症的发生,在该类帕金森病患者中应更加密切监控异动症的发生,但冲动控制障碍和异动症的发生是否具有因果关系仍需进一步研究。

4.其他因素:

除上述因素外,亦有研究提示起病年龄早、女性、低体重、疾病病程长、病情严重等可能都是异动症发生的危险因素。STRIDE-帕金森病研究[20]认为女性患者体重偏低,而低体重患者体内左旋多巴利用率和血药浓度更高,更易发生异动症。Zhang等[2]发现Hoehn-Yahr分级≥3级的患者异动症发生率更高(P=0.03),此外中国帕金森病患者相比欧美接受较少剂量的多巴胺能药物,提示医生和患者在帕金森病治疗观念方面的差异可能影响异动症发生风险。

三、异动症的临床诊断及评估

目前临床上主要依据临床表现将异动症分为:剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍三大类,此外较为罕见的异动症包括呼吸异动、眼球异动、肌阵挛、异动与帕金森病症状并存等[29]。异动症的诊断主要依赖于临床病史采集及体格检查,然而相比身体僵硬、活动减少等症状,帕金森病患者更享受异动症带来的"活动灵活",因此症状不明显的异动症不易被临床医生和患者察觉,此时相关量表、影像学检查及生物标志物等方法将有助于异动症的精确评估并协助临床治疗。

(一)异动症评估量表

1.异动症统一评定量表(Unified Dyskinesia Rating Scale,UDysRS):该量表是国际运动障碍协会推荐的异动症评定量表,可增加对异动症治疗评估的稳定性。共计4个部分,总分104分,分数越高异动症程度越严重[30]。

2.帕金森病异动症量表-26(PD Dyskinesia Scale-26,PDYS-26):是针对异动症患者日常活动影响的评估量表,共26个问题,总分104分,评分越高表示异动症对日常生活影响越严重[31]。

3.异常不自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale,AIMS):对是否存在不自主运动及其严重程度进行评估,共12个问题,总分48分,分数越高不自主运动的程度越严重。

4.帕金森病统一评定量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS):该量表第4部分可粗略评估包括异动症持续时间和严重程度,共4个问题,分数越高异动症程度越重。

(二)异动症的新型检测指标

(图片来源:图虫创意)

1.神经影像学:

功能磁共振研究发现异动症患者皮质辅助运动区存在过度活跃而右前额下回活动抑制,提示其对异动症的诊断可能具有辅助作用[33]。此外,静息态功能磁共振研究提示壳核与初级感觉运动皮质之间的连接变化可能对异动症的发生具有预测作用[34]。

2.便携式传感器:

通过随时记录患者日常活动和姿态,可以长期准确客观地检测患者是否存在异动症[35]。

3.生物标志物:

Havelund等[36]发现犬尿氨酸代谢水平的改变能影响谷氨酸的传递并参与异动症的发生,提示血浆中3-羟基犬尿氨酸与犬尿喹啉酸的比值升高可能成为诊断与预测异动症发生的生物标志物。

四、异动症的治疗

异动症的治疗应遵循2014年中国帕金森病治疗指南(第三版)[37]。在此基础上,刘振国团队结合长期临床诊疗经验及研究结果提出针对异动症的"一保、双控"策略,即帕金森病治疗中应以保证患者生活质量为目标,双重监控运动并发症的发生风险和用药剂量[38]。近来多项异动症临床治疗研究[39,40,41,42,43,44,45,46,47]相继开展(表2)。临床研究表明:在异动症治疗中ADS-5102、LCIG、AFQ056、fipamezole及dipraglurant等新型药物具有较好的安全性、耐受性及有效性;重复经颅磁刺激及深部脑电刺激手术在异动症治疗方面具有一定的作用;但topiramate的疗效却并不明显,甚至会加重异动症。这些新型治疗措施疗效是否确切,不同治疗方法是否具有不同的适应人群,仍需进一步研究。

五、总结与展望

针对异动症发生的危险因素,密切监控高危人群,积极评估,早期诊断,进行合理而有效的干预是防治异动症发生的最佳策略。结合国内外研究及我们的诊疗经验,我们提倡:低风险的异动症患者,应予以足量用药,最大程度地改善患者症状以提高生活质量;高风险的异动症患者应积极干预可控危险因素,临床治疗需兼顾改善患者帕金森病症状和延缓异动症发生两方面,更倾向选择小剂量多巴胺能药物治疗;此外,鼓励患者进行太极拳等体育锻炼,严重的异动症患者经审慎的评估后可考虑手术治疗[38]。未来随着对异动症发生机制研究的深入、评估手段的精准、治疗措施的优化,必将为帕金森病异动症患者临床症状控制及生活质量提高带来进一步改善。

原标题:《综述:帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展》

文章来源:

中华神经科杂志,2018,51(12):1002-1007返回搜狐,查看更多

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