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「K 药」还能治「尴尬癌」?

原标题:「K 药」还能治「尴尬癌」?

进入 2019 年,在晚期肺癌治疗领域, 以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗持续火热,各类进展持续不断,尤以帕博利珠单抗(国内俗称「K 药」)表现最为抢眼:不但有美国 FDA 扩展「K 药」适应证(4 月 11 日),批准其单药一线治疗 PD-L1 表达阳性 (TPS ≥ 1%)的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC), 也有我国药品监督管理总局批准「K 药」 联合标准化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌(3 月 28 日)-「K 药」也因此成为国内首个进入一线治疗方案的 PD-1 单抗。

近几年,以「K 药」为代表的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂类药物为晚期肺癌的治疗带来了翻天覆地的变化,把晚期肺癌五年生存率从不到 5% 提升到 16%, 翻了三倍在我国每年新发逾 78 万的肺癌患者中,晚期肺癌约占六成,肿瘤免疫治疗显然为这部分患者带来巨大的生存希望。

但是,另外有四分之一到三分之一的肺癌患者属于局部晚期,尤其是其中不可被手术切除的患者(因为治疗手段有限,因此也被称为「尴尬癌」),免疫治疗对这部分患者的疗效如何呢?要回答这个问题,得先从肺癌分期开始谈。

肺癌的治疗和预后与肺癌的分期有着密切的关系。不同的肺癌分期治疗方案也不一样。在国际上,肺癌临床分期是根据国际抗癌联盟 (UICC) 制定的 TNM 三个参数来描述的(T 是原发肿瘤的大小,N 是有无淋巴结转移,M 是癌症远处转移情况)。

包括 I 期和 II 期在内的早期肺癌首选治疗方案是外科手术切除;而晚期肺癌多已发生不同程度的全身转移,所以无法手术切除,只能通过化疗等全身性系统治疗来尽量延长患者生存期,提高生活质量。

图 1:肺癌 TNM 分期

(Peter Goldstraw et al., Journal of Thoracic Oncology Vol. 11 No. 1: 39-51 )

被夹在早期和晚期中的阶段,一般被叫做局部晚期(III 期)肺癌。III 期肺癌患者约占四分之一到三分之一的比例。III期可被手术切除的 IIIA 期患者的 5 年生存率为 36%,但不可手术的 IIIB 和 IIIC 期的则仅有 26% 和13%而且在 2017 年前十多年,针对 III 期不可切除的肺癌治疗方案没有取得进展,仍然以同步的放化疗为主要治疗手段,因此不可切除的 III 期肺癌被戴上了肺癌中的「尴尬癌」的帽子,直到 2017 年。

PD-L1 单抗「领吹」海啸,摘帽「尴尬癌」

2017 年美国新英格兰杂志刊登了 PD-L1 单抗 Durvalumab 在放化疗治疗「尴尬癌」后作为巩固治疗方案的研究结果,可谓吹走了笼罩在「尴尬癌」上的阴云。

图2:Antonia et al.NEJM.2017, 377: 1919-1929

研究结果显示,相比放化疗,总生存获益和无疾病进展生存期 (PFS) 都有显著提升,PFS 更是达到 17.2 个月,是放化疗标准疗法的 3 倍。

图 3:PACIFIC研究PFS和OS结果

Antonia et al.NEJM.2018, 379:2342-2350)

Durvalumab 也因此于 2017 年和 2018 年分别在美国和欧盟获批治疗「尴尬癌「。值得一提的是,美国 FDA 和欧洲 EMA 所批准的适应证略有不同。美国 FDA 批准的是所有 III 期不可切除患者在同步放化疗后的维持治疗,而欧洲 EMA 仅仅批准 Durvalumab 用于治疗 PD-L1 ≥ 1% 的「 尴尬癌」患者。欧洲 EMA 要求 PACIFIC 研究的发起者提供一个回顾性的按照 PD-L1 分层分析, 因为在 PACIFIC 研究中, PD-L1<1% 的人群并未显示获得总生存的改善,欧洲 EMA 因此在批准适应证内限制了人群。

PD-1 单抗也能治「尴尬癌」?

自 2018 年 6 月至今,国内已有包括「K 药「和纳武利尤单抗(国内俗称「O 药」)在内的四个 PD-1 单抗获批(其中获批治疗晚期肺癌的仅有「K 药」联合化疗一线治疗非鳞 NSCLC 和「O 药」单药二线治疗 NSCLC)。然而, 至今在国内尚无 PD-L1 单抗获批, 虽然这为国内的「尴尬癌」肺癌患者带来了又一层「尴尬」,但同时带来了一个疑问,那些在国内已获批治疗晚期肺癌的 PD-1 单抗能治「尴尬癌」吗?

虽然,PD-1 单抗和 PD-L1 单抗的作用靶点不同,在生物化学层面上的作用机制也不同,但在细胞生物层面上,都是通过重启免疫 T 细胞功能来对抗肿瘤。然而,当前已有很多被理论上认为应该得出阳性结果的假设,在经临床研究验证后都被「残酷」的否定了,包括 2016 年公布的 CHECKMATE-026 研究结果,虽与「K 药」同为 PD-1 单抗,但 「O 药「一线单药治疗 PD-L1 表达阳性的晚期 NSCLC 所带来的总生存获益, 较之标准化疗没有显示统计学差异。

图 4:

CHECKMATE-026研究结果显示

O药单药一线治疗 NSCLC

并不能带来改善的 OS 获益

(Carbone D.P. et al., NEJM, 2017, 376: 2415-2426)

虽然目前还没有 PD-1 单抗和 PD-L1 单抗直接头对头对比的临床研究,但如果横向比较相似临床研究设计的结果的话, 他们的治疗疗效也不尽相同。比如在对比一线联合化疗方案治疗晚期 NSCLC 的结果时(KEYNOTE-189 对比 IMpower 132 ( Tercentriq)治疗非鳞 NSCLC, 或 KEYNOTE-407 对比 IMpower 131 ( Tercentriq)治疗鳞状 NSCLC), 就可看到 PD-1 单抗类药物在所带来的OS 上的获益似乎优于 PD-L1 抗体类药物。

图 5:「K 药」 和「T 药」联合标准化疗

一线治疗鳞和非鳞 NSCLC 数据对比

最后,在公认免疫治疗已成为肺癌二线的标准治疗之时,另外一个 PD-L1 单抗 Avelumab 的研究结果却让人「大跌眼镜」。2018 年公布的 JAVELIN Lung 200 III 期临床研究结果显示, PD-L1 单抗 Avelumab 二线治疗 NSCLC 无法像 PD-1 单抗一样在 PD-L1 表达阳性 (TPS ≥ 1%)带来 OS 获益。

这些事实都提示,不能把所有的 PD-1/PD-L1 单抗类药物「划上等号」,但也为国内临床医生决策 PD-1 单抗是否也能在临床上用于治疗国内的「尴尬」肺癌患者增加了难度。

「K 药」也能治「尴尬癌」

2018 年 ASCO 上首次公布了(Oral Presentation)一个由美国 Hoosier 癌症研究网络协作组自发开展的关于帕博利珠单抗治疗「 尴尬癌」的 2 期单臂临床研究(LUN 14-179 试验)的结果。研究结果显示,「K 药」治疗后,无论是中位 TMDD(至出现转移或死亡事件的时间),PFS, 还是 12 个月及 18 个月的无疾病进展率,与 PACIFIC 研究中的 Durvalumab 的治疗结果都非常相似。     

表 1:LUN14-179 和 PACIFIC 研究的数据结果对比

在 2018 年的 WCLC(世界肺癌大会)上,LUN 14-179 也进一步更新了数据,中位随访时间近两年,并纳入了总生存数据。

表 2:LUN14-179 更新数据

Antonia et al. WCLC, 2018

「K 药」能治「尴尬癌」的另外一个证据来自于今年 4 月 4 日著名医学期刊杂志《柳叶刀》在线刊登的, 由香港中文大学医学院临床肿瘤学系莫树锦教授牵头开展 KEYNOTE-042 的研究。研究结果显示当「K 药」单药一线治疗不同 PD-L1 表达的 NSCLC 患者时, 相比当前的标准化疗方案,都能带来更优越的总生存获益。

图 6:「K 药」单药一线治疗不同 PD-L1 表达的 NSCLC

Tony Mok et al., April 4th, The Lancet (Online)

值得注意的是,在 KEYNOTE-042 研究设计中居然也纳入了一部分的类似「尴尬癌」病人, 虽然人数并不多,但对此部分人群的阳性结果也足以说服美国 FDA 批准「K 药」单药一线治疗 NSCLC 的适应证也囊括局部晚期不可手术切除的患者。但值得重点指出的是,这个人群和 PACIFIC 研究的人群并不重合,其覆盖的是不能接受手术和放化疗的病人,而 PACIFIC 的入组人群都是不可手术,但却仍能接受同步放化疗的病人。

表 3:KEYNOTE-042 入组患者人群特征

最后,另外一项正在开展中的 KEYNOTE 系列研究(KEYNOTE-799)也在探索前移「K 药」的使用时间,即与放化疗同时使用,不仅作为同步放化疗后的巩固治疗方案。

图7:KEYNOTE-799研究设计(www. clinicaltrials.gov, NCT03631784)

国内「尴尬癌」患者怎么办?

自 2018 年以来, 一系列国内卫生健康和药品监督管理部门的措施加速了创新肿瘤药物在国内的审批速度,不但有药监总局公布的临床急需药品名单(国外的临床研究数据作为在国内申请上市的依据)并给予这些药物加速审评审批,也有卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》,指出在国外适应症或高级别循证医学数据支持的临床指南的推荐下,可在国内有条件地由有资质的临床专家决定是否在特殊情况下使用。希望在这一系列开明和惠民政策措施的支持下,国内的「尴尬癌」肺癌患者将很快不再「尴尬」。

作者 | 费欲亲

编辑 | 锦程

封面图来源 | 站酷海洛

文章内图片来源 | 丁客返回搜狐,查看更多

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