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《柳叶刀》:局部晚期胃或胃食管交界部腺癌围术期化疗FLOT优于ECF/ECX

原标题:《柳叶刀》:局部晚期胃或胃食管交界部腺癌围术期化疗FLOT优于ECF/ECX

MAGIC研究证实,相比于单纯手术,围术期化疗可以显著改善胃或胃食管交界部腺癌患者的总生存(OS)。但目前关于围术期化疗方案的选择,仍有待进一步探索,以期提高疗效。近期发布在《柳叶刀·肿瘤》(Lancet Oncology)杂志的一项Ⅱ~Ⅲ期FLOT4研究,在局部晚期胃腺癌或胃食管交界部腺癌患者中评估了围术期FLOT方案与ECF/ECX方案。

研究背景

胃癌和胃食管交界部腺癌的预后较差。相比于单纯手术,联合一些系统性治疗方案,如围术期化疗或辅助/新辅助放化疗可以改善患者的预后。第一项最大样本量、证实围术期化疗有效的研究是MAGIC研究。这一研究入组了503例局部晚期、可切除的胃食管腺癌,随机分配在术前和术后接受3个周期的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶化疗或单纯手术。结果显示,相比于单纯手术,化疗组显示出显著的OS改善,5年OS率分别为36%和23%。尽管目前取得了一些进展,但胃或胃食管交界部腺癌的预后仍有待改善,后续虽然进行了很多探索,但均以失败告终。

多西他赛在转移性患者中,无论是一线[多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF)方案,q3w]还是二线(多西他赛单药)治疗,均显示出一定疗效。然而,DCF方案毒性较大,这就促使研究者去开发改良方案,如采用奥沙利铂替代顺铂,并采用q2w模式以减少毒性。在一些Ⅱ期研究中,研究者在转移性或局部晚期胃和胃食管交界部腺癌中评估了FLOT方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛),结果显示FLOT方案较DCF方案耐受性更好,且在局部晚期可切除患者中,相比于其他方案,如蒽环类为基础的三药方案,可以取得更好的肿瘤缓解。因此研究者在随机Ⅱ~Ⅲ期研究中进一步评估FLOT方案,对比围术期表柔比星和顺铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨(ECF/ECX)与围术期FLOT方案。Ⅱ期研究的结果(最初300例入组人群)于2017年发布,显示FLOT方案在病理完全缓解率上优于ECF/ECX方案(15% vs 6%;P=0.02)。此次报道Ⅲ期研究部分扩展人群的OS。

研究方法

FLOT4-AIO研究是一项研究者发起的多中心、随机、开放的对照研究。研究入组了组织学确诊的胃腺癌或胃食管交界部腺癌,临床分期胃cT2和/或较高的淋巴结分期cN+,未合并远处转移。患者按1∶1随机分配至手术切除联合围术期ECF/ECX方案或联合围术期FLOT方案。分层因素包括:ECOG PS评分(0~1 vs 2),原发肿瘤位置(胃食管交界部Ⅰ型 vs 胃食管交界部Ⅱ/Ⅲ型 vs 胃癌),年龄(<60岁 vs 60~69岁 vs ≥70岁),可疑淋巴结受累(N+ vs N-)。ECF/ECX方案组患者,分别在术前和术后接受3个周期的ECF/ECX方案,q3w;FLOT方案组患者,分别在术前术后接受4个周期的FLOT方案,q2w;计划在术前化疗后4周进行手术。Ⅱ期研究的主要终点为病理完全缓解率;Ⅲ期研究的主要终点最初为PFS,后在独立科学委员会的建议下改为OS。

研究结果

II期研究的结果既往已经发表,此次主要报告Ⅲ期研究结果。2010年8月8日—2015年2月10日,共716例患者参与随机分组。最后1例患者完成随访的时间为2017年3月7日。两组患者的基线特征均衡。ECF/ECX组和FLOT组分别有147例(41%)和139例(39%)患者在基线进行了诊断性的腹腔镜检查。分配至ECF/ECX组的360例患者,353例(98%)开始了化疗;FLOT组的356例患者,352例(99%)开始了化疗。两组分别有326例(91%)和320例(90%)完成了既定周期的术前化疗;186例(52%)和213例(60%)开始了术后化疗。剂量延迟>7天的患者,ECF/ECX组和FLOT组分别为2%和3%。停止化疗的最常见原因为疾病进展、未见疗效或早期死亡。

ECF/ECX组和FLOT组接受手术的患者比例相当,分别为95%和97%,但FLOT组有更高比例的患者接受了肿瘤切除(94% vs 87%,P=0.001),见表1。从开始化疗到手术的中位时间,ECF/ECX组和FLOT组分别为13.1周和11.1周。术后病理评估分别在各个研究中心进行,虽然基线时两组cT和cN分期的患者相似,但术后比例中,FLOT组患者ypT1肿瘤比例较ECF/ECX组显著更高,分别为25%和15%(

P=0.0008);此外,ypT0肿瘤比例,FLOT组也显著更高,分别为49%和41%(

P=0.025)。在意向性治疗人群中,FLOT组相比于ECF/ECX组有更高比例的患者获R0切除(85% vs 78%,P=0.0162)。

表1. ITT人群中,两组的手术和病理结果

主要研究终点OS对比,ECF/ECX组和FLOT组的中位OS分别为35个月和50个月(

HR=0.77,P=0.012;图1A)。预计的2年、3年和5年OS率,ECF/ECX组分别为59%、48%、36%;而FLOT组分别为68%、57%和45%。中位无病生存(DFS)分析,ECF/ECX组和FLOT组分别为18个月和30个月 (HR=0.75,

P=0.0036;图1B)。根据患者基线特征进行OS亚组分析,显示FLOT的治疗优势组各个亚组中一致,尤其是与年龄、解剖部位、组织学类型和临床分期相关的变量(图2)。

图1. 两组的(A)OS和(B)DFS对比

图2. 根据基线特征进行OS亚组分析

化疗相关的毒副作用分析在安全性人群中进行,两组分别为354例。ECF/ECX组对比FLOT组,3~4级恶心、呕吐、血小板事件和贫血的发生率显著更高;而FLOT组3~4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和外周神经毒性的发生率更高。两组与治疗相关的严重不良事件发生率相似,均为27%。术后并发症发生率在手术患者中评估,ECF/ECX组和FLOT组发生率相似,分别为50%和51%。

研究结论

这一研究显示,在胃腺癌或胃食管交界部腺癌中,围术期FLOT方案较ECF或ECX方案显著改善OS。此外,FLOT方案还可以显著改善其他临床有意义的终点,如可切除性和DFS。返回搜狐,查看更多

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