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大洲生物用氯胺酮透皮贴片治疗抑郁症,将与强生正面对垒

原标题:大洲生物用氯胺酮透皮贴片治疗抑郁症,将与强生正面对垒

抑郁症问题现在已经成为了国际关注的热点。在今年之前,重度抑郁症领域已有30年没有新机制药物获批。今年才刚刚过了5个月,重度抑郁症领域就连发捷报。FDA先在3月5日批准了强生旗下杨森制药的Spravato,S-氯胺酮鼻喷雾剂;又在3月19日批准了Sage Therapeutics的Zulresso用于产后抑郁症的治疗。但FDA的批准并不意味着重度抑郁症问题的解决。Spravato在临床试验中表现出了大量的不良反应。这使得使用Spravato进行治疗会对患者的日常生活产生极大的影响。并且其治疗费用也极其高昂。

大洲生物正是看准重度抑郁症这一切入点,用精巧改变药物剂型和颠覆性地改变药理的方式来解决氯胺酮治疗重度抑郁症面临的种种难题。大洲生物将透皮贴剂与氯胺酮结合到一起。通过透皮贴剂的缓释效应和可控性,消除氯胺酮这把双刃剑的负面效应,让重度抑郁症患者也能在治疗的同时过上正常的生活。

大洲生物成立于2017年4月,在2017年8月获得了广州越秀产业基金的pre-A轮投资。大洲生物的创始人唐华东博士在国内的复旦大学获得了学士学位后,选择去往美国继续攻读,并在爱荷华州立大学和亚利桑那州大学先后获得了生物化学硕士学位和药学博士学位。毕业后,唐华东先后在百时美施贵宝、默沙东、惠氏制药(后被辉瑞收购)等国际大药企担任资深研究员、首席科学家等职位,曾主导过帕金森、阿尔茨海默病、丙型肝炎等多种难治疾病新药的研发。在默沙东期间,唐华东以主导科学家的身份,负责默沙东最大研发基地(新泽西)几乎所有项目的人体药动/药效/剂量预测,是决定项目能否进入临床阶段的关键决策人员之一。

大洲生物创始人 唐华东博士

唐华东在药物动力学的人体预测领域有很深的造诣和知名度。他创建的预测人体药动学的方法和模型在工业界和学术界有广泛的应用。一些公司甚至以“Tang's coefficient”来命名此方法。在学术界,唐华东构建的FCIM模型,在2006年曾引起了美国药物研究和生产协会(PhRMA)的重视,并由临床和临产前研发委员会(CPCDC)成立单独课题,独立比较预测人体药动学的不同预测方法。唐华东的预测人体清除率(药动学中最重要的参数)的模型被认定为是目前的最佳方法。

唐华东在药企任职期间察觉到了抑郁症领域未被满足的需求,并意识到了这一领域未来的发展空间。唐华东大学毕业曾经工作后的一位重要人生导师,因为抑郁症离开了人世。对行业的理解和身边的实事推动着唐华东走入抑郁症治疗的领域。决定了方向之后,他迅速在美国成立了Shenox Pharmaceuticals,开始进行氯胺酮透皮贴片的研究。项目最终在越秀金控的帮助下落地于广州,成为了如今的大洲生物。

唐华东的创始团队还包括他的博士导师,好友,亚利桑那药学系的退休教授Dr.Michael Mayersohn。Dr.Mayersohn给公司带来强大的学术和药监资源,提高了公司在相关领域内的认知和立项高度。他在制剂/药动/专利方向的经验和资源,是公司通过505b(2)申报项目的一个重要价值组成部分。另一位创始团队成员Dr.Hock Tan是药动学领域的权威,透皮和透粘膜领域专家,还是制剂/专利著名专家证人。Dr.Tan曾在雅培、强生等国际化大药企任职,曾成功研发第一个皮肤渗透增强粘合剂。其创立的Bionex专注于透皮贴片领域,拥有符合GMP条件的设施,可直接生产Ⅰ期/Ⅱa期临床用的临床试验样品。Dr.Tan(现为大洲的制剂方向的资深顾问)补全了大洲生物在透皮剂型上的需求,同时Bionex GMP生产资质也能帮助大洲生物的产品高效和迅速进入临床。

大洲生物在广州已经建设了约300平方米的实验室,并配有符合GMP标准的生产车间,目前已完成制剂-药动-药效专利链的布局。大洲生物的团队规模只有十人上下。但兵不在多而在精,对于核心产品的研发工作而言,这样的团队规模已经完全足够。前期的制剂生产和后续的临床试验都可以交由相应的CMO/CDMO/CRO企业完成。同时根据每个项目的具体情况,在对应的领域,建立起强大的,活跃于一线的顾问团队。公司科学目前的顾问委员会包括:抗抑郁领域权威,哈佛医学院/麻省总医院精神科负责人Dr.Maurizio Fava;精神科药监权威,原FDA精神科部门主任Dr.Thomas Laughren;临床药理学专家,Dr.Carl Peck,原FDA 药评中心主任等。

大洲生物的产品管线集中在精神/神经类适应症上,主要制剂平台为透皮贴片和薄膜制剂。共有十几项药物管线在研,适应症包括抑郁症、长期性疼痛、帕金森病、急性全身性过敏反应等多种疾病。目前主要推进的临床管线是SHX-001,一种治疗重度抑郁症的透皮贴片,对标的产品就是杨森制药刚刚通过FDA审批的重度抑郁症新药Spravato。

左:大洲生物的SHX-001透皮贴片;右:强生医疗的Spravato

Spravato的主要有效成分是S-氯胺酮。与Spravato类似,大洲生物SHX-001的主要有效成分是消旋氯胺酮。目前进入临床阶段的用于治疗重度抑郁症的氯胺酮制品只有这两款。氯胺酮(Ketamine)也就是人们经常提到的毒品“K粉”的主要成分。最早作为手术用麻醉剂被合成出来的氯胺酮,在经过了滥用和禁用之后,最终还是回到了医疗的轨道上,只是应用方向发生了巨大的变化。氯胺酮治疗抑郁有两个突破性的成就。一是起效快。传统的抗抑郁药(如最常用的SSRI)需要近一个月才能起效,而氯胺酮则可以在几小时到1-2天内快速起效。二是氯胺酮对难治性的重度抑郁症的有突破性的治疗效果。有1/3-1/2的重度抑郁症患者对传统抗抑郁药没有反应,或在使用一段时间后发生药物抵抗。氯胺酮对这部分病人的治疗效果明显优于传统治疗方案。

图:ClinicalTrail上显示,SHX-001正在美国进行的Ⅰ期(实际意义为Ⅱa期)临床研究SHX-C301将在不久后结束

SHX-001已经于2018年12月在美国开展了Ⅰ期(实际意义为Ⅱa期)临床试验,预计临床试验完成时间为2019年6月。该项试验预计入组14名患者,目前已停止招募,具体实验结果计划今年年底在美国精神科年会上发布结果。SHX-001Ⅱb期临床试验,也已经在紧锣密鼓的安排当中。除了SHX-001(透皮贴片用来治疗抑郁),大洲围绕着氯胺酮建立了强大的项目群,包括如口腔薄膜制剂、组合用药、适应症延伸(如疼痛管理,PTSD)等。通过制剂平台的互相融合和配合、不同适应症之间数据的互用和互补、不同维度和深度的专利保护,大洲生物用这些方式高效地提升了项目价值。

Spravato使用中最大的问题就在于发生率高达70-80%的过强副作用。在FDA Spravato说明书的黑框警告里明确指出,由于S-氯胺酮的成瘾性和患者可能会在用药后发生的镇静、分离、头晕、恶心、眩晕、感觉减退、血压升高、等一系列不良反应,Spravato必须在经过认证的医疗机构进行使用,并且要有医护人员进行全程监控,直至副作用消退后才能离开。并且在使用药品的当日和次日,患者都不能驾驶或使用重型机械进行工作。这一系列要求势必会对患者的日常生活产生干扰,但目前还没有合适的方法解决Spravato的副作用问题。

有效控制副作用,或最低限度的降低副作用,正是SHX-001的立题核心和优势。这是个大胆假设、小心求证、高效执行的项目。氯胺酮抗抑郁的机理,在业内还没有达成共识,甚至保有很多争议。氯胺酮作用的究竟是哪个或哪几个靶点?作用的全路径是怎样的?究竟是氯胺酮还是代谢物在起治疗作用?快速起效和延迟性药效是否有不同的机理?定量药理学上又该如何定义(量效,时效)?这些都是抑郁症治疗领域正在密切关注的问题。

在2000年Berman等一批临床科学家做了第一个RCT临床(0.5 mg/kg 40 分钟的静脉滴注),发现了氯胺酮快速和高响应率的抗抑郁效果后,几乎所有临床研究遵循的给药方式都是基于同一个药理,即快速吸收的药动学特征。鼻喷剂型的Spravato同样也遵循了这一药理。快速吸收的药动学是造成各种副作用的主要原因。SHX-001基于这些出发点,进行了一系列的求证后,大胆决定用透皮给药这种独特的方式,通过显著改变药理特性来降低包括滥用性在内的多种副作用。SHX-001最终的产品目标是门诊处方,即副作用降低到足够低,病人可以根据处方,自己去药房拿药并安全用药。SHX-001快速起效,副作用低,使用便利,滥用性低等的产品特征,将成为抗抑郁领域内具有颠覆性的治疗手段。

目前SHX-001的主要工作都是在美国境内,这与国内对氯胺酮的管制情况有关。美国的精神药品管制与国际标准基本一致,将氯胺酮归入三类管控药。而氯胺酮在国内则是最高级别的一类精神药品。再考虑到社会环境和监管部门对氯胺酮的科学和医学认知,在美国开展临床研究和实现药物价值显然更为现实和有效。国内的环境现在已经有了明显的好转。Spravato在国内的临床试验已经进入到了Ⅲ期临床阶段;2019年5月13日晚间,恒瑞医药公告称其自主研发的盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂已经收到有关部门的临床批件,拟用于难治性抑郁症的治疗。大洲生物相信,随着国内环境对抑郁认知的提高、医学需求的增加,以及科学/医学在此领域内的进展,预计在不久将来,国内也将会接纳和推进更多氯胺酮药物的研发进程。

为此,大洲已经向国内药监部门递交了氯胺酮SHX-001的立项申请。大洲的计划是在后期临床阶段(phase 2b,或最晚三期临床时),在中国建立临床试验中心,并将其纳入到国际临床试验当中,成为临床试验其中的一个重要组成部分。这样的做法也有利于将来产品回归国内的申请注册。SHX-001在美国的临床试验审批和临床结果,将会极大帮助其在中国药监部门的审批。

虽然与Spravato形成竞争关系,但是SHX-001其实更多的获益于Spravato的获批。首先Spravato通过FDA批准标志着FDA对氯胺酮及其类似物治疗重度抑郁症效果的认可。这使得SHX-001在美国后续的临床试验审批和进行会更加顺利。Spravato还可以为SHX-001起到教育市场的作用。有了Spravato的先例,未来SHX-001上市之后会更容易得到市场的接纳。另外Spravato在打开国内市场上做出的努力也让SHX-001最终引回国内变得更加容易。

在过去的几十年里,抑郁症发病率发生了成倍的上涨。抑郁症的百度贴吧已经成为了仅次于恐艾吧的健康保健类第二大贴吧。在人们对于抑郁症的认知逐渐清晰的同时,无药可医成了目前抑郁症领域最大的问题。大洲生物将透皮贴片应用到抑郁症治疗当中,有机会在数年后彻底改变抑郁症治疗面临的尴尬局面。而解决抑郁症的问题也还只是个开始。

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