皮质激素是否会影响肿瘤免疫治疗药物的疗效?

原标题:皮质激素是否会影响肿瘤免疫治疗药物的疗效?

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皮质激素是肿瘤科的常用药

对于肿瘤科,皮质激素是一种很重要的药物,它具有抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、影响代谢等作用,可以用于某些肿瘤的抗肿瘤治疗或辅助抗肿瘤治疗,并且被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。

肿瘤病人在放化疗过程中恶心呕吐的发生率约为 70%-80%,为了控制和改善恶心呕吐,NCCN、ASCO 及我国止吐指南均推荐在使用止吐药 NK-1 受体拮抗剂和 5-HT3 受体拮抗剂的基础上联合使用地塞米松,可有效控制恶心呕吐,且对加强治疗延迟性呕吐效果更佳。

在使用培美曲塞时,预服地塞米松可以降低皮肤反应的发生率和严重程度。给药方法为给药前一天、给药当天、给药后一天分别口服地塞米松 4 mg,每日 2 次。

在使用紫杉醇类药物时,预服地塞米松可以降低助溶剂、增溶剂及紫杉醇本身导致的过敏反应的发生率和严重程度。三周疗给药方法为:

对于紫杉醇注射液在用药前 12 小时和用药前 6 小时各服用地塞米松 20 mg;

对于多西他赛注射液在给药前一天、给药当天、给药后一天分别口服地塞米松 8 mg,每日 2 次;

对于紫杉醇脂质体注射液,属于脂质体剂型的紫杉醇,不需要激素预处理,但是出于谨慎考虑,建议按照说明书在给药前 30 分钟给予 5-10 mg 地塞米松。

在使用利妥昔单抗时,如果所使用的治疗方案不包括皮质激素,需要使用糖皮质激素进行预处理,以减少急性输液反应的症状和体征以及超敏反应和速发过敏反应的发生。

除了上述用途之外,皮质激素还被用于辅助抗肿瘤治疗,以解除、缓解肿瘤所导致的症状,俨然肿瘤治疗的「老配角」。

皮质激素在肿瘤科广泛应用的同时,近些年肿瘤免疫治疗药物也逐渐广泛用于肿瘤治疗,成为肿瘤治疗的「新主角」。

考虑到皮质激素的免疫抑制作用以及对 T 细胞功能的潜在抑制作用,是否可能影响抗 PD-1/PD-L1 单抗的疗效呢?

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大剂量皮质激素或影响肿瘤免疫治疗药物的疗效

2018 年 10 月 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY(JCO)发表了一篇衡量 PD-1 或 PD-L1 抗体治疗非小细胞肺癌时使用激素影响的研究。该研究汇总了纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)和古斯塔夫鲁西癌症中心(GRCC)接受单药 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 640 例晚期 NSCLC 患者病例。两个队列 MSKCC 和 GRCC,均发现在 PD-(L)1 抗体治疗伊始,使用强的松 ≥ 10 mg 患者的 ORR、PFS 和 OS 不及使用<10 mg 强的松处理的患者:

但是该研究仅分析了皮质激素的剂量,未评估激素的使用时长。并且该真实世界研究中,医生在给患者使用皮质激素时持谨慎态度,皮质激素可能被用于需要控制脑转移的患者,而这一部分患者的 PFS、OS 等数据表现更差。所以,该研究的结论还需要其他研究加以证实。

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关于皮质激素与肿瘤免疫治疗药物疗效的相关研究

2018 年 Pembrolizumab 与紫杉醇、卡铂联用治疗肺鳞癌的 Keynote-407 临床试验中,使用普通紫杉醇和无需激素处理的白蛋白紫杉醇组的 ORR 无显著差别,在生存获益方面,白蛋白紫杉醇组 PFS 甚至不及普通紫杉醇组。

2018 年 10 月,Seminars in Oncology 发表的一项针对 157 例接受抗 PD-(L)1 抗体治疗患者的文章发现,免疫相关不良反应与 PFS 的改善有关,这种联系没有因全身皮质激素的使用而改变。

2017 年 3 月 JCO 发表的 Nivolumab(Opdivo,PD-1 抗体)治疗晚期黑色素瘤涵盖 4 个临床研究共 576 例患者的研究结果认为,使用 IM(全身皮质激素或其他抑制性免疫调节剂)不影响 ORR。

2015 年 10 月 JCO 发表了一篇 MSKCC 对 Ipilimumab(Yervoy,CTLA-4 抗体)治疗的 298 例黑色素瘤患者免疫相关不良事件和类固醇使用影响的文章。研究发现,298 名患者中,254 名(85%)患者发生免疫相关副作用(irAE),103 名患者(35%)需要对 irAE 进行全身性皮质激素治疗。数据表明,皮质激素治疗与患者 TTF(治疗失败时间)或 OS 无关。

2011 年 Medical Oncology 杂志也报道了每天持续的全身皮质激素使用,在 Ipilimumab 治疗后的两年多内不会影响转移性黑色素瘤的持续消退案例。

2007 年 11 月,Clinical Cancer Research 杂志发表文章认为使用高剂量类固醇消除治疗相关副反应不会影响肿瘤反应的持续时间 (P = 0.23,未说明具体类固醇量)。

总结上述研究

激素使用是否会对肿瘤免疫治疗药物的疗效产生影响尚未有统一结论。但目前证据均显示,小剂量皮质激素不会影响肿瘤免疫治疗药物的疗效,大剂量皮质激素对肿瘤免疫治疗药物疗效的影响尚不确定。也就是说,只要「老配角」的戏份不要过多,就不会影响「新主角」能力的发挥。

参考文献:

1.Kathryn C. Arbour, Laura Mezquita, Niamh Long, et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36:2872-2878.

2.L. Paz‑Ares, A. Luft, D. Vicente, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N English J Med 2018 Sep 25.

3. Hammad Shafqat, Theodore Gourdin, Amy Sion, Immune-related adverse events are linked with improved progression-free survival in patients receiving anti-PD-1/PD-L1 therapy. Seminars in Oncology, October 19, 2018;6:53.

4. Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients with Advanced Melanoma. J Clin Oncol 35:785-792.

5. Troy Z. Horvat, Nelly G. Adel, Thu-Oanh Dang, et al. Immune-Related Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment Failure in Patients With Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 33:3193-3198.

6. Kaan Harmankaya, Christa Erasim, Claus Koelblinger, et al. Continuous systemic corticosteroids do not affect the ongoing regression of metastatic melanoma for more than two years following ipilimumab therapy. Med Oncol (2011) 28:1140–1144.

7. Stephanie G. Downey, Jacob A. Klapper, Franz O. Smith, et al. Prognostic Factors Related to Clinical Response in Patients with Metastatic Melanoma Treated by CTL-Associated Antigen-4 Blockade. Clin Cancer Res. 2007 November 15; 13(22 Pt 1): 6681–6688.

编辑 | 阿程

图片来源 | 站酷海洛返回搜狐,查看更多

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