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遗传性短QT综合征的研究进展

原标题:遗传性短QT综合征的研究进展

本文刊于:中华心血管病杂志,2019,47(5): 413-416

作者:石少波 Barajas-Martinez Hector 胡丹

单位:武汉大学人民医院 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室 美国宾夕法尼亚州温纽伍德市兰肯瑙医学研究所

摘要

短QT综合征是以QT间期缩短、心脏性猝死高风险为特征的遗传性心脏离子通道病。它属于常染色体显性遗传,发病罕见,与编码钾通道和钙通道的基因突变有关,基因突变导致的IKr、IKs、IK1增大和ICa,L功能丢失,使净外向电流增加或内向电流减少,复极加速,动作电位时程缩短和复极离散度增加,最终触发室性心动过速/心室颤动(VT/VF)。植入式心脏复律除颤器是唯一有效的防治心脏性猝死的手段,奎尼丁和索他洛尔通过延长有效不应期和QT间期,可有效预防VT/VF。

短QT综合征(short QT syndrome,SQTS)是以QT间期缩短为特征,但心脏结构正常的一种遗传性心脏离子通道病。遗传性SQTS发病罕见,至今才报道200余例,具有较高的室性心动过速/心室颤动(ventricular tachycardia/ventricular fibrillation,VT/VF)和心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)风险,40岁之前首次SCD的发生率>40%。患者心电图可出现明显的早期复极现象及U波(V2~V4导联),常合并心房颤动(atrial fibrillation,AF)。临床首发症状较早,儿童期即可发病,可能是婴儿SCD(SIDS)的原因之一。植入式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)是防治SQTS患者发生SCD的首选,推荐用于心脏骤停幸存者和自发性持续性VT者。奎尼丁和索他洛尔可延长有效不应期和QT间期,所以推荐用于有ICD适应证但拒绝植入者,或有禁忌证者,及有SCD家族史的无症状者。该疾病的罕见性,以及基因型/表型相关性不明确等因素,限制了基因检测在临床的应用。

一、基因分型和基础研究现况

SQTS属于常染色体显性遗传,具有遗传异质性。目前发现编码钾通道和钙通道的6个突变基因与SQTS相关,但是目前的病例总数较小,遗传学检查的阳性率低于20%。根据发现的先后次序,将上述类型命名为SQTS1~SQTS6(表1,图1)。目前最大的SQTS的临床研究显示,总的基因突变比例为11%(5/45):KCNH2(4.4%)、KCNJ2(4.4%)、KCNQ1(2.2%)和CACNA1C(2.9%)。

图1 SQTS各亚型的特征性心电图

1.SQTS1:

2004年Brugada等在3个家系中发现编码快速型延迟整流钾电流(IKr)的HERG(KCNH2)基因错义突变,使IKr功能加大,导致动作电位时程(action potential duration,APD)和不应期不均一性缩短,也减少了通道对IKr阻断剂的敏感性。心电图呈胸前导联T波对称,有时ST段甚至缺失。目前发现的SQTS突变大部分为此型,在P-loop孔道区的突变QT/QTc更短。特征性心电图表现为ST段与T波均缩短,及对称性的T波高尖。Hu等的随访研究表明,迄今为止,发病频率最高的热点突变为KCNH2-T618I和KCNH2-N588K。有趣的是18位T618I携带者迄今无一人表现出AF,而50%的N588K携带者都表现出AF。另外,有2例T618I先证者的心律失常只表现高负荷短偶联间期的室性早搏,且都来源于右心室流出道。

2.SQTS2:

2004年Bellocq等发现编码缓慢型延迟整流钾电流(IKs)的KCNQ1基因错位突变,使IKs功能加大,导致复极时程缩短。此类基因突变只有1个热点,即V141M。其QT和QTc都很短,在200~290 ms之间变化;且自发突变和女性的比例很高;但T波高尖的情况很少。所有此类携带者都有相似的临床表现,即很早就表现出心动过缓,最终全部出现持续性AF。

3.SQTS3:

2005年Priori等发现编码内向整流钾电流(IK1)的KCNJ2基因错位突变,使IK1功能加大,导致复极末期加速,APD缩短。该类心电图呈不对称T波,上升缓慢,下降极其快速。D172N是目前此例中唯一被重复发现的突变,所有携带者心电图非常典型且高度相似。

4.SQTS4-5:

2007年Antzelevitch等发现编码L型钙通道(ICa,L)的α1和β2b亚单位的基因CACNA1C和CACNB2b突变,会导致ICa,L的转运功能缺失及通道失能,导致内向钙电流峰值降低和APD缩短。此类患者常合并Brugada综合征,即右胸导联J点及ST段抬高的特征性心电图变化。

5.SQTS6:

Templin等发现编码L型钙通道(ICa,L)的α2δ1亚单位的基因CACNA2D1突变,会导致ICa,L的功能丢失,使ICa,L显著降低。此类患者是否会合并Brugada综合征目前尚无报道。

上述突变导致相关钾通道功能加大(IKr、IKs、IK1)和ICa,L功能丢失,使净外向增加或内向电流减少,复极加速,导致早复极和动作电位时程缩短。由于心内外膜动作电位时程离散度增加,心电图表现出内外膜复极不均一性增加,即Tp-Te和Tp-Te/QT增加。心房、心室均表现出复极异质性。这种跨膜复极离散度增加导致的功能性折返是SQTS患者发生AF和VT/VF的主要机制。此外,病理仿真模型及干细胞模型的研究方兴未艾,为未来SQTS的临床诊疗提供了更加强劲的手段。近期第一个转基因SQTS1的兔模型被报道出来,它们表现出心动过缓对心律失常有促进作用,且对奎尼丁的良好反应也与相应患者的反应类似。此类模型可在多个水平上模拟人类疾病表型,将有助于识别影响SQTS疾病严重性和表达性的因素,确认促心律失常的触发因素,并可用来检测新的抗心律失常方法。

Barajas等对1例无症状但有SCD家族史的男性体检时偶然发现其QT间期明显缩短(QTc 260ms),随后又相继在此家族中鉴定出2例SQTS患者。基因检测和功能分析发现,CAV3突变可通过使得瞬间外向钾电流(Ito)变大而形成致病性底物,为SQTS的基因研究又提出一个新的基因表型。最近在一项对2个丹麦家族的研究中显示,阴离子交换子溶质载体家族4成员3(SLC4A3)基因的遗传功能降低可能是SQTS的新机制。这项研究的遗传学结果只是基于生物合理性,而非强大的遗传分离或连锁数据,所以结论的准确性还有待证明。此外,Roussel等报告3例原发性系统性肉碱缺乏合并SQTS患者,基础研究结果表明长链脂肪酸代谢影响心脏的形态学和电生理学功能。

二、临床表现及诊断标准

目前在英文文献报道的146个SQTS家庭中仅有116个描述了临床表现。其中最常见的症状还是SCD。不幸的是,在一半的家庭中,近亲发生SCD的事件并未能帮助患者预防自身的恶性事件。晕厥发生比例也相对较高,但其与SQTS的关系还难以确定。对于患有AF及心动过缓的新生儿,或患有AF的儿童,医生应高度怀疑是否存在SQTS。根据意大利帕维亚的遗传性心律失常数据库,常规心电图发现SQTS家族的数量高达36%;而在所有其他常规心电图筛查的研究中,只有3例患者被检出。

SQTS的诊断仍有争议,其焦点在于如何确定有诊断意义的QTc低限分界值。自2013年心律协会/欧洲心律学会/亚太心律学会的"SQTS患者诊断和管理专家共识声明"公布以来,已有两项关于SQTS的新标准的主要研究。ESC 2015专家指南推荐的诊断标准认为,QTc≤340 ms,即使无症状也可诊断为SQTS;若QTc≤360 ms,合并以下1项临床情况即可诊断为SQTS:存在致病性基因突变、SQTS家族史、有40岁以下家庭成员发生猝死或VT/VF且无心脏病。据估计,QTc≤340 ms的发生率在<21岁的人群中为5/10万,男性更常见。诊断时应明确排除导致QT间期缩短的继发性因素,如高热、高钾血症、高钙血症、酸中毒、交感神经兴奋、洋地黄类药物中毒等因素。

SQTS患者的QT间期随心率变化而变化的幅度很小。与之相反的是,QTc随心率变化大,即心率越快,QTc越长。当心率80~90次/min时,不少SQTS患者QTc可表现为正常。用Bazett公式校正的QTc是非线性的,心率过快或过慢时可高估或低估QTc值,因此建议尽可能以60次/min的心率读取心电图。而这种QT缺乏心率适应性的特征也被建议用作SQTS的一个诊断指标。最近来自5个欧洲中心的21例SQTS患者和20名健康受试者的运动试验研究发现,SQTS患者和健康受试者的QT-HR斜率分别为(-0.53±0.15)和(-1.29±0.30)ms·次-1·min-1。由于我们很难判断QT-HR斜率的变化是否归因于QT间期持续时间或SQTS的差异,因此目前还无法确定其诊断价值。鉴于女性QTc普遍比男性长些,也有建议将女性QTc的标准放宽10 ms。Gollob等[18]提出的评分诊断方案尚未被广泛采纳。此方案类似于LQTS的Schwartz评分,使用了QTc、J-Tp间期、临床表现(记录的多形性VT/VF、不明原因晕厥等)、家族史、基因型等标准,以确定SCD风险增加的患者。此后有若干研究使用修正的Gollob进行危险分层研究。

SQTS患者PQ间期压低(PQ depression,PQD)的发生率也高于一般人群。2015年对64例SQTS患者进行的研究发现,52例患者中有48例PQD(81%),而对照组117名中只有24%。在Ⅱ导联最易识别PQD,其次是V3和aVF导联。在SQTS患者中另一个常见的心电图表现是早期复极现象,发生率高达65%,而在短QT间期、正常QT间期对照人群中,早期复极发生率只有30%和10%。

Frea等通过对15例SQTS患者和对照组进行组织多普勒成像(TDI)和斑点追踪超声心动图(STE)评估发现,SQTS患者左心室射血分数降低,机械弥散量增加,且这种改变与QT间期呈负相关。因此提出SQTS患者的收缩功能也可能受到影响,并建议将TDI和STE作为评估SQTS的一种方法。

三、危险分层及治疗策略

ESC2015和AHA/ACC/HRS2017专家指南推荐的治疗标准是目前的主要参考依据。目前没有证据显示药物治疗能够降低SQTS患者的致命性心律失常风险,ICD是唯一有效的防治SCD的手段。因此,有效识别SQTS患者SCD风险至关重要。由于缺乏心脏骤停的独立危险因素(包括晕厥),SQTS的一级预防尚无最佳策略。显著缩短的QTc(≤300 ms)与年轻人中SCD风险增加有关,尤其是在睡眠或休息期间。然而,目前尚无研究证据支持QTc间期越短则风险越高的经验性假设。对于偶然发现的无症状的QTc≤320 ms患者,AHA/ACC/HRS2017的指南仅推荐严密监测和随访,而不需预防性药物治疗。对SQTS患者的直系亲属,可考虑进行基因检测。

数个研究显示电生理检查对预测SCD的敏感性非常低(37%),所以在AHA/ACC/HRS2017的指南中不推荐使用。据估计,在SQTS患者中,SCD发生风险约为每年0.8%,而出现心脏骤停事件的比例为每年10%。在迄今最大的一项SQTS临床研究中,Mazzanti等纳入73例SQTS患者,随访(60±41)个月的研究显示,只有SCD史是再发恶性心律失常的独立危险因素(HR=37.5,95% CI 4.7~297.7),而QT、QTc、基因突变、家族聚集或散发、异常缩短的QT间期、晕厥史、程控电刺激的VT/VF诱发、Gollob危险积分均不是预测因子。

SQTS患者并发持续性VT/VF,应植入ICD。由于SQTS常出现高大T波,可引起ICD误判,导致不当电击,因此需设定适当的ICD程序。随着医生认识的提高,这个问题可在相当程度上避免。欧洲SQTS注册中心中心的数据显示,58%的SQTS患者在植入ICD后可出现各种并发症,包括感染、导线断裂、需更换导线及心理压力过大等。在为数不多关于植入ICD的SQTS患者的报道中,约18%在短期随访期间出现了适当的ICD治疗,而合用奎尼丁可以减少ICD电击的次数。因此2017年AHA/ACC/HRS专家指南推荐奎尼丁用于有反复持续性VA的SQTS患者(Ⅱa,C)。2项非常相似的多中心研究用大约5年的时间共随访了115例SQTS患者。在40例植入ICD患者中,12例发生VT/VF,被ICD终止。此外,1例患者由体外除颤器挽救,只有1例拒绝ICD的患者死亡。可确定的是,目前不支持对无症状患者植入ICD。只有当SQTS患者有明确的SCD家族史且猝死者中至少有人伴有QTc缩短时,才能考虑ICD的植入。对于年龄过小的儿童,有时可能放弃ICD植入而选择抗心律失常药物治疗。

当SQTS患者出现AF、VT或VF时,进行抗心律失常治疗是十分必要的。对有VT/VF电风暴的SQTS患者,输注异丙肾上腺素可有效恢复/维持窦性心律。奎尼丁是一类具有多种作用靶点(INa、IKr、Ito和其他钾通道等)的ⅠA类抗心律失常药,能显著延长QTc和心室不应期,在特定患者中,可预防VF的诱发并替代ICD植入。但有报道其QT延长作用只在携带有KCNH2(1型SQTS)突变的患者中才较为显著,且其胃肠道不良反应明显。来自欧洲SQTS注册中心的53例患者中,22例尝试使用奎尼丁。但由于治疗依从性差,6例患者停用,2例QT间期没有变化,另2例患者出现胃肠道反应。最后12例患者接受了(76±30)个月的治疗。在用药前的电生理检查中,7例患者诱发出VF,而用药后未再诱发。随访5年,均未发生任何心律失常事件。53例患者的事件发生率都非常低,仅2例发生VF。最近Priori课题组研究了17例SQTS患者接受奎尼丁(584±53)mg/d长期治疗的效果,2例(12%)由于胃肠道不耐受而停止治疗,15例患者继续治疗(6±1)年。结果显示,奎尼丁可有效延长QTc[(60±6)ms],并减少危及生命的心律失常事件(整体发生率从40%降至0;每例患者平均事件发生数量从0.7±0.3降至0)。从而首次证明奎尼丁治疗可降低SQTS患者致命性心律失常事件的发生,且不良反应发生率相对较低。其他抗心律失常药物,包括Ⅲ类抗心律失常药物(IKr阻滞剂)对SQTS1型患者QTc的延长作用较差。原因可能是已报道的突变均导致IKr通道丧失某些生理调节功能(比如稳态失活的特性),从而对这些特异极强的药物失去敏感性。但Ⅲ类抗心律失常药物可用于除1型外的其他SQTS患者。目前尚无任何关于特异性IKs、IKur、Ito、IK1等阻滞剂在SQTS患者中的使用、疗效或安全性的信息。基础研究提示,丙吡胺、氯喹是可能有效的药物。多年来,伊马替尼、苄普地尔、氟卡尼、索他洛尔、丙吡胺、尼非卡兰、普罗帕酮、卡维地洛、美托洛尔和胺碘酮等被认为是奎尼丁的替代品,但缺少正规的临床试验来证明。

在对研究SQTS有特殊兴趣的几个基础和临床中心的持续努力下,我们在该疾病被发现后的20年内对其有了深入的认识。但仍有几个关键问题亟待回答,仍需找到方法来防止更多的人由于未确诊的SQTS而突然死亡,并且提高对QT间期过短人群进行危险分层的能力。奎尼丁在SQTS患者中显示出治疗潜力,但由于使用和获得该药物的困难,我们需要进行其他抗心律失常药物的临床试验。鉴于基因突变研究的进展,基因检测在未来SQTS的诊疗中定会起着更加重要的作用。中国对SQTS的报道始于1994年,并于2011年鉴定出第一个基因突变,但目前还没有关于发病率、治疗、和危险分层的系统报道,希望相应的研究在不远的将来能有长足的发展。返回搜狐,查看更多

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石少波 短qt综合征 ikr iks ik1
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