巨细胞病毒感染预防与治疗策略 | 移植之窗

原标题:巨细胞病毒感染预防与治疗策略 | 移植之窗

由于免疫抑制剂以及抗体诱导治疗方案的使用,实体器官移植(solid organ transplantation, SOT)受体术后发生病毒、细菌、真菌等感染的风险增加。病毒感染中,以巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和人多瘤病毒(包括 BK 病毒和 JC 病毒)感染等最为常见,CMV 是人疱疹病毒 5 型病毒,在人类血清中的阳性率为 30%~97% 。免疫功能正常的人群感染 CMV 后通常表现为短时间的发热或无症状,此后 CMV 会在多种细胞中呈现潜伏状态,并在宿主免疫状态降低时再次活化,携带者成为易感人群。SOT 受者处于免疫抑制状态,术后继发 CMV 感染的发生率远远高于正常人。

图 1. 移植术后常见病毒感染时间线

图片来自 American Journal of Transplantation

CMV 可以感染人体多个组织器官,如视网膜、肺、胃肠道、肝脏、肾脏等,并导致相应器官损害。CMV 感染后可通过直接及间接效应对人体造成危害。直接效应方面,CMV 感染可增加其他病原体如细菌、真菌和病毒(BK 病毒)感染的风险;间接效应方面,由于 CMV 具有调控免疫系统的能力,感染后可诱发 SOT 受体的移植物功能丧失、全身微血管病变及冠脉病变等。因此,对 SOT 受体和供体进行术前充分评估和术后 CMV 的有效预防和治疗成为 SOT 专家的共识。

CMV 感染和 CMV 病

CMV 感染:无论是否存在症状(区别于 CMV 潜伏期),只要存在 CMV 复制的病毒学证据 [ 在任何体液和组织标本中分离出病毒或检测到病毒蛋白(抗原)或核苷酸 ] 即定义为 CMV 感染。

CMV 病:存在 CMV 感染的症状。CMV 病可进一步分类为病毒综合征(如发热、全身乏力、白细胞减少和/或血小板减少),或者作为组织侵入性(「终末器官」)疾病。

CMV 感染的危险因素

接受血清 CMV 阳性供者器官移植的 CMV 阴性受者(即 D+/ R-

D-/ R-

肺、小肠、胰腺移植受者比肾、肝移植受者风险更高;

接受 CMV 阳性血液制品、免疫力低下(免疫抑制剂维持治疗和抗淋巴细胞抗体的应用)、合并病毒感染、急排、高龄和器官移植功能不全等。

图 2. CMV 感染的部分危险因素及矫正后风险比

图片来自Transplantation

CMV 的诊断

CMV 的早期诊断可通过外周血或尿液(主要用于年龄小于 12 个月的婴儿,主要是因为对于儿童来说产后原发性感染可能在很长一段时间内被掩盖,因此 CMV NAT 阴性不能排除既往暴露)的 CMV DNA 核酸定量检测、CMV 早期抗原 pp65 检测以及 CMV 血清学抗体 IgM 和 IgG 检测来实现。

通常 CMV 载量>103拷贝/ml 为病毒复制阳性,CMV-pp65 抗原 1 个以上细胞阳性即可报告阳性;CMV IgG 阳性提示既往隐性感染或显性 CMV 感染史,CMV IgM 是近期感染 CMV 的回顾性指标,如果短期内 CMV IgM 进行性升高,提示患者近期有过 CMV 感染。

当怀疑 CMV 病但血液检查结果为阴性时、怀疑其他病理学改变或其他病原体时,尤其常规抗 CMV 无效时,需要进行病理学活检。

CMV 的普遍预防策略

一般来讲,对 CMV 感染高危移植受者(尤其是 D+/R-

通常采用更昔洛韦(口服或静脉)或缬更昔洛韦(口服),肾移植受者还可以采用伐昔洛韦。

在一项针对 D+/R-移植患者的大型研究对比了口服更昔洛韦和缬更昔洛韦具有等效性,但是在亚组分析中发现,在口服缬更昔洛韦的肝移植患者中组织侵犯性疾病的发生率增加。对于肝移植受者的替代方案包括更昔洛韦(静脉或口服)。

另外,在最近一项纳入了 207 例肾移植受者的前瞻性研究中,对比了不同 CMV 预防方案(缬更昔洛韦、伐昔洛韦和抢先治疗)与 BK 病毒血症、BK 病毒相关肾病、CMV 复发的关系。研究表明,三年后与伐昔洛韦普遍预防和抢先治疗方案相比,采用缬更昔洛韦普遍预防的患者发生 BK 病毒血症和 BK 病毒相关肾病的发病率更高。使用多因素 Cox 比例风险回归,采取缬更昔洛韦预防是 BK 病毒血症和 BK 病毒相关肾病的独立预测因素。

CMV 的抢先治疗策略

对于定期进行实验室检查的 SOT 患者,一旦监测到 CMV 病毒血症,在明确存在 CMV 病毒复制时立即开始进行抗病毒治疗。通常采用的抗 CMV 病毒的药物包括缬更昔洛韦、更昔洛韦(口服和静脉给药,口服仅用于预防)、磷甲酸和西多福韦,直至 CMV 血清指标转阴。

CMV 病的治疗

CMV 病治疗的一线抗病毒药物为静脉滴注更昔洛韦。初始剂量为5 mg/kg,bid;治疗 2~3 周或 DNA 转阴、临床症状好转后,剂量减半或序贯给予口服缬更昔洛韦。中重度患者可酌情减少免疫抑制剂用量。

更昔洛韦治疗剂量与维持/预防剂量

缬更昔洛韦治疗剂量与维持/预防剂量

伐昔洛韦仅用于肾移植患者,且不推荐用于抢先治疗。

定量核酸扩增是诊断 CMV 感染,指导抢先治疗和监测治疗效果的优选方法。在治疗的第 21 天,持续血浆 DNA 血症是比持续全血 DNA 血症更好预测复发的因子。另外,在一项对完成 CMV 疾病发作治疗的 170 名实体器官移植受者进行的回顾性队列研究发现,在初次治疗停止后一周内绝对淋巴细胞计数(ALC)成为复发的独立预测因子。鉴于已知 T 细胞免疫在维持 CMV 潜伏期中的重要性,这一发现在生物学上是合理的。未来对移植受者中复发性 CMV 疾病的研究应该考虑这种价格低廉、容易获得的宿主免疫标志物。

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肌酐

编辑 | 徐德宇返回搜狐,查看更多

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