搜狐科学 | 浙大女教授获国际脑研究大奖,为抑郁症治疗带来突破

原标题:搜狐科学 | 浙大女教授获国际脑研究大奖,为抑郁症治疗带来突破

文 / 周亦川 编 / 干玎竹

【搜狐健康】北京时间2019年7月15日,中国浙江大学医学院神经科学研究中心的胡海岚教授获得第12届IBRO-Kemali国际奖,为亚洲首位。该奖旨在全世界范围内表彰在基础与临床神经科学领域做出杰出贡献的45岁以下的科学家,每两年评选一位。胡海岚的研究到底厉害在哪儿?搜狐健康带您深度了解下。

据科技日报、澎湃新闻等多家媒体报道,在IBRO官网的授奖依据中,评奖委员会这样描述胡海岚的贡献:此奖为表彰胡海岚教授在“情绪和情感行为的神经生物学基本机制”这一脑科学前沿领域,所取得的令人敬佩的成就。这些成就得益于她对系统神经科学中尖端前沿技术的驾驭,而她本人正是这些技术的开拓者之一。

胡海岚教授2008年12月加入中国科学院神经科学研究所担任博士生导师,2008年入选中国科学院“百人计划”,2012年获得国家杰出青年资助……最亮眼的成绩莫过于她和她的团队在2018年在《自然》杂志“一期双刊”的壮举。

2018年2月15日,胡海岚带领她的团队,在著名期刊《自然》杂志同期刊发了两篇研究长文(Research Article),在业内引发轰动。——众所周知,《自然》和《科学》是科研领域的顶尖杂志,能发表一篇研究已经是很多科研人员毕生追求的荣誉。结果,胡海岚教授团队竟然发了两篇长文,而且是同一期。

这两篇研究做了什么?

中文标题: 氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电的快速抗抑郁机制

中文标题:星形胶质细胞中Kir4.1驱动外侧缰核神经元簇状放电介导抑郁症发生

文章揭示了快速抗抑郁分子的作用机制,推进了人类关于抑郁症发病机理的认知,并为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点,被认为“解决了世界性难题”。

据浙江大学官网介绍,现代社会,抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一,全球发病率达11%,抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。过去几十年中,人们逐渐认识到,抑郁症并不是简单的心理出现问题,而是大脑发生了病理性的改变。传统理论认为,大脑中的一些化学物质,比如和情绪、活力相关的多巴胺、5-羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。

基于科学研究的进步,人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如,服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。然而,针对精神类的疾病,尤其是抑郁症,药物起效的时间往往非常缓慢,需要几周甚至几个月。而且只在20%—30%左右的病人中起效。这提示目前的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用,我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。

文章指出,一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂,同时也是毒品“K粉”的主要成分。近年来,科学界注意到,低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果,起效时间在一小时以内,并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。

外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团,它是大脑的“反奖励中枢”,被认为介导了人的大部分负面情绪:恐惧、紧张、焦虑。它与中脑 “奖励中心”的单胺核团相互“拮抗”,左右着我们的情绪。胡海岚团队在研究中首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

团队发现,在抑郁症小鼠模型当中,缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电,而抑郁症小鼠呈现出了更多的簇状放电行为,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出子弹,发送的信息变得非常高效。这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制,让小鼠感受不到快乐,产生了抑郁。

为了证实这一机制,课题组进行了经典的“强迫游泳”实验。当小鼠掉入“水池”中,正常小鼠会表现出积极的求生挣扎,而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃,进入悬浮不动的状态。在另一组“糖水偏好”实验中,抑郁小鼠不能像正常小鼠那样表现出对糖水的偏好,体现了快感的缺失。通过光遗传学技术,课题组实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电,结果显示,原本不抑郁的小鼠瞬时地表现出以上多种典型的抑郁行为。

外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR;而氯胺酮,正好是NMDAR的阻断剂,它的出现,阻断了NMDAR发挥作用,也就完全阻断了外侧缰核神经元的簇状放电,让我们能够重新获得活力、感知快乐。

虽然氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白,但氯胺酮作为一种毒品,在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。为了设计安全有效的抗抑郁药物,胡海岚团队在研究中,又发现了多个崭新的药物靶点,如T型钙通道(T-VSCCs)。

在同时发表的另一篇《自然》论文中,胡海岚团队又揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的的钾离子通道Kir4.1,对引发神经元的簇状放电至关重要。

胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外,形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现,当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时,神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除,导致神经元的超极化,进而诱发簇状放电。钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系,这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。

在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性,虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步。

至于为何连投两份《自然》,胡海岚在2018年6月的一份演讲中说,很多人都建议我们分投《自然》和《科学》,但这两个研究是非常有机的整体,分开投确实舍不得。在将第一篇投稿给《自然》后,编辑又发一份邮件希望将第二篇研究也发过来。

当然,这不是胡海岚教授团队第一次在顶尖期刊发文,最后我们用两张截图来膜拜一下!

在Nature官网中共有11个研究搜索结果,最近的一篇发布于今年6月24日。

Science官网共有5个搜索结果,4个为研究文章。

参考资料:

1. 《亚洲首位 浙大女教授获国际脑研究大奖》

http://news.sina.com.cn/c/2019-07-19/doc-ihytcitm2986591.shtml

2. 浙江大学

《胡海岚团队同期刊发两篇<自然>长文 突破世界性难题》

http://www.zju.edu.cn/2018/0215/c578a788789/page.htm

3. 《胡海岚做客复旦分享科研心得,详解两篇Nature长文发表背后的故事》

https://www.sohu.com/a/236260936_650136

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