演讲 | 王理伟:胰腺癌治疗,突破的希望在这里

原标题:演讲 | 王理伟:胰腺癌治疗,突破的希望在这里

胰腺癌,万癌之王。

医生左手是居高不下的死亡率,右手是国际上数量和质量远超其他癌种的高分研究文章。

学术界的波澜壮阔,何时能转化为临床治疗的突破?

上海交大附属仁济医院肿瘤科主任,CSCO胰腺癌专家委员会主任委员王理伟教授在演讲中带来他对胰腺癌治疗突破点的4大策略:

/ 现有药物新组合/

2018年ASCO公布的 mFOLFIRINOX ⽅案用于胰腺癌术后辅助治疗取得巨大成功,研究结果令人惊喜。

  • 强:胰腺是兼具内外分泌功能的重要器官,胰腺癌手术对病人体能会造成很大影响。此前术后治疗方案主要集中在单药化疗(吉西他滨或 S-1)。这个强烈的四药联合方案原本⽤于体能良好者的晚期⼀线治疗,现在通过剂量调整,成功应用于术后辅助治疗,并取得惊喜结果。
  • 奇:相比吉西他滨单药化疗,中位无病生存期(mDFS)平均延⻓了近10个⽉,中位总⽣存期(mOS)延⻓了19.4个⽉达到54.4个月,直逼 “五年⽣存”⻔槛。
  • 值:毒副作⽤强但可控,与⼤幅延⻓的⽣存时间相⽐,划得来!

该研究也⼤⼤启发了中国医⽣:虽然现有药物的选择不多,但不同机制的药物联合与调整,如同期研究将另一晚期一线方案——吉西他滨联合白蛋白紫杉醇用于术后辅助治疗,这样的创新和探索的机会是不可限量的。

/ 抗胰腺癌间质与微环境/

相比其他恶性肿瘤,胰腺癌难治原因是高度恶性的生物学特征,以及特殊的间质组成和微环境特征——胰腺癌组织含有大量致密的间质成分,阻挡了化疗药物进⼊。打破这层“壳”,暴露肿瘤,也许治疗效果就不⼀样。

例如针对间质的主要成分——透明质酸,研究者通过抗透明质酸治疗来降解间质,与化疗联⽤疗效明显提⾼。

另⼀项早期探索研究使⽤抗结缔组织⽣⻓因⼦(CTGF)单抗与化疗联合,减少了间质结缔组织的⽣成,也有很好的效果,更为部分局部晚期患者带来了⼿术机会。

/ 免疫治疗的探索/

近年来在多个瘤种中大获成功的免疫治疗能创造胰腺癌治疗的奇迹吗?很可惜,胰腺癌病⼈化疗药失败后再转求“免疫治疗”这尊菩萨,⼤多⽆效。这一方面也是由于胰腺癌特殊的免疫抑制微环境,其免疫细胞数量相比其他肿瘤更少。

然而,事实上,70%—80%的胰腺癌都与慢性炎症有关,胰腺癌从炎症缓慢发展成癌症要经历约15年时间,其中,免疫应答与调控扮演了重要角色。只是目前,对于胰腺癌免疫治疗从哪⾥⼊⼿仍存在较大争议。

有研究发现,肠道微⽣物可通过胰腺导管进⼊胰腺,作⽤于巨噬细胞抑制免疫系统。因此胰腺癌病⼈先使⽤抗⽣素,再⽤PD-1等免疫检查点抑制剂,抗癌效果显著提⾼。

此外,有研究认为免疫治疗的时机应该提前。初步研究显示,⼀、⼆线治疗甚⾄未治疗的患者直接使⽤化疗加免疫治疗是获益的。但要得到明确的结论,还需要更多的临床研究。王理伟教授也正开展这个方向的临床研究。

/基于分子分型的精准治疗/

王理伟教授团队通过 11 年的研究,将胰腺癌分为低、中和高风险三种类型,这打破了传统的TNM分期的认识。对于高风险的病⼈,即使看似癌症处于早期,⼀旦手术造成免疫打击,肿瘤很快会发生转移。医⽣应该在治疗前对患者进⾏分⼦⽣物学分型和分期,在 TNM 分期的基础上对患者开展个性化的精准治疗,从而提高疗效,延长患者生存。

除了预后,分子分型更可以提供药物疗效评价。因为不同部位的肿瘤可能有共同的分⼦事件,同⼀部位的肿瘤可能分⼦特征不同,给这些病⼈⽤⼀样的药物,很多⼈注定是“陪练的”。

王理伟教授团队通过对胰腺癌进行分⼦分型,并使⽤PDX模型筛选相应药物:DMMR(DNA修复基因)缺失的病⼈,⽤PD-1、PD-L1抗体效果好;BRAC1/2 突变在乳腺癌中常见,在胰腺癌当中也占5%-8%, 适⽤于PARP抑制剂或铂类;NTRK突变也在胰腺癌中有⼀定⽐例,这个新的靶点也有对应的抑制剂取得了疗效……

未来随着这张结合胰腺癌分子分型和治疗靶点的图谱的⽇益完善,将会有更多病⼈从中获益。结合近年来获得的突破,如今年ASCO 研究将PARP抑制剂用作维持治疗获得成功,有理由相信胰腺癌个体化精准治疗的未来必定光明。

/ 新疗法和案例带来信心……/

王理伟教授还介绍了所在临床中⼼正在做的一系列重要新药与治疗研究。

K-001是海洋⽣物提取的多糖类,有抗肿瘤活性,毒副作⽤轻微,其机理可能是改善微环境以控制系统炎症。对K-001治疗胰腺癌的早期探索研究显示出较好的效果,甚⾄三线以上已⽆标准治疗,⽣存期只有2.5个⽉的患者,使⽤K-001后平均总生存期延长到了8.3个⽉。

⼀位87岁⾼龄的晚期患者病重不能⼿术,服⽤K-001药物后肿瘤明显的缩⼩、空洞化,间质成分减少。病⼈最终存活了19个⽉,最终因肺部感染死亡,更证明了 K-001 是一个在多线治疗失败后可能的选择。

该药物的III期临床研究目前已经开展,全国有20多个中⼼参与,计划⼊组600例。是否能达到阳性结果? 医⽣也在拭⽬以待。

纳米刀(不可逆电穿孔)治疗胰腺癌,王理伟教授是中国应⽤第⼀⼈。纳米刀的治疗原理是利⽤肿瘤细胞膜明显⾼于正常细胞膜的脂质含量,以微创⽅式经⽪插⼊电极,让特定电流频率击破肿瘤细胞膜而导致肿瘤凋亡,却不损伤正常的组织,适⽤多种区域。尤其对解剖结构复杂的局部晚期胰腺癌有其独特的优势。

纳米刀治疗后的组织,血管、神经等重要的组织结构未被破坏

纳米刀术后,磁共振和超声显示肿瘤弥散明显减少,病灶血供消失,组织结构保持不变

最后,王理伟教授强调:⽆论有多少新药、新技术,癌症治疗的正确打开⽅式还是多学科规范、精准诊治。

通过多个学科、多个科室之间的高效配合,获得明确诊断,制订最适合于不同分期、不同体能状况的患者,选择最适合患者的治疗方式和管理模式,在延长患者生存的同时提高患者的生活质量。

令王理伟印象最深的案例是一位46岁的女性患者,胰腺癌手术未能彻底,已双肺转移,但体能良好。经过多学科的辅助治疗,病人尝试了一线、二线、三线、四线的更替,保持了良好的生活质量,总生存期达65个月,甚至得癌症期间也在工作。

随着肿瘤医学的不断进步,在不远的未来,越来越多的患者将实现长期带瘤生存,而胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤,也终会迎来被攻克的那一天。

<点击观看王理伟演讲上集:癌症王中王,胰腺癌的全程管理>

<点击“阅读原文”观看王理伟直播课:2019年CSCO胰腺癌诊疗指南解读>

编辑:L10

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