对“他汀类和喹诺酮类等可能是主动脉瘤高发的元凶”的质疑

原标题:对“他汀类和喹诺酮类等可能是主动脉瘤高发的元凶”的质疑

孟庆义教授发表于新浪微博和品质医疗的《他汀类和喹诺酮类等可能是主动脉瘤高发的元凶 ——兼谈肌肉溶解综合征、平滑肌溶解综合征及心肌溶解综合征概念的提出》,对他汀应用提出新的观点,并在网络上广泛传僠,引起大家讨论与关注,赞同与猜疑并存。

孟教授提出这个问题的确有些令人耳目一新,但细究下来仍有值得讨论的地方。以下就对文章的观点:“他汀类和喹诺酮类等肌溶解药物可能是主动脉瘤高发的元凶”,进行质疑,希望能一起探讨,形成共识。

他汀作为一个重要药物在医药界存在好多年了,最开始主要用心脑血管病的二级预防,主要是因为其降血脂和逆转动脉粥样硬化,后来发现它还具有血管保护、神经保护和防治肿瘤等作用而一步步地被人们推向神坛,其实有些作用仍存在疑点,并没有形成共识。因为任何事物均有正反两面,它也有副作用,其重要的有四:血糖异常、肌病、肝酶异常和记忆与认知障碍。我们在临床中不应神化它,应用它时也应有严格的适应证标准,同时注意监测副作用。这才是面对他汀的正确态度。

观点一:近年来国人大中动脉性疾病高发,大动脉夹层、大动脉瘤、大动脉壁间血肿等过去很少见的疾病,现在呈“迸发”式增长。该现象很难用医学检测技术的进步和高血压发病率增高,来完全解释。

质疑:大动脉夹层、大动脉瘤、大动脉壁间血肿的增多,呈“迸发”式增长的依据?文章并无数据支撑。目前我们人类的寿命是逐渐增加的,伴随的各种慢性病的增加,包括高血压、高血脂、高血糖等代谢性疾病增加,这里更多的是生活方式的改变,其中也有我们医学检测技术进步的原因。动脉瘤与动脉夹层的发生,直观地看,可能与高血压、高血脂、高血糖等代谢性疾病增加有关,与他汀应用增多的关联是否确实,仍需扎实的调研与研究数据。

观点二:“我认为他汀类等降脂药物,以及所有可造成横纹肌溶解的药物,均可能增加主动脉夹层及主动脉瘤的发生,这可能是国人血管疾病高发的重要原因。”

质疑1:这一点有些主观,本文表述也是“我认为”,其依据又何在呢?我认为这可以作为一个大胆的猜测,但要立起来仍需“小心求证”。最直观的就是进行临床药学分析,定义两类人群---应用他汀类降脂药物与不应用他汀类降脂药物,这两个人群最好基础数据相当(年龄、血压、血脂等动脉瘤危险因素),再在药物应用数年后统计“大动脉夹层、大动脉瘤”发生率是否存在差异?但无疑这样的大数据获取比较困难,尤其要考虑到对照数据的均质性,这需要做大量的工作。

质疑2:横纹肌与平滑肌二者有何相似之处与不同之处?横纹肌的疾病可否外延到平滑肌,逻辑上是否行得通?

从药理学上看,他汀类药物能抑制HMG-CoA还原酶活性,不仅使细胞内胆固醇合成减少,而且同时使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏,这些中间物质主要有甲-羟戊酸、法呢醇等;其中甲-羟戊酸为合成辅酶Q10的必需物,甲-羟戊酸盐缺少时,细胞合成辅酶Q10发生障碍,产生能量受到抑制,细胞能量耗竭,横纹肌溶解。其机理简单地说就是主要发生在抑制HMG-CoA还原酶活性,细胞能量耗竭。其中辅酶Q10缺少是关键点。这里不仅会有横纹肌溶解症、也会有他汀性心肌病,还有辅酶Q10缺乏症。HMG-CoA还原酶活性其实存在在很多细胞中,为何肌肉溶解多发生在“横纹肌”而很少发生在其它细胞,原因可能与“横纹肌”本身它会大量产生能量(因为肌肉的运动),细胞能量单位较多有关。

平滑肌与横纹肌存在一定区别。二者虽均为肌肉细胞,但其能量代谢生成却不一样。横纹肌较粗大,其能量代谢单位较多;而平滑肌则较扁平,其能量代谢单位较少。二者不能等同视之。

质疑3:他汀类药物与动脉瘤的关系研究,更多的是与上述观点完全相反的报告。他汀类药物,具有一定改善内皮功能和减少炎症反应的作用。

  • 他汀与颅内动脉瘤破裂呈负相关:2018年来自哈佛医学院的Anil Can等在Stroke上发表了截止到目前为止最大型病例对照研究,以探讨总胆固醇、HDL、LDL以及使用降脂药物对SAH风险的作用。该研究纳入了1990年到2016年间来自布里格姆女子医院(Brigham and Women’s Hospital)和麻省总医院的4701例颅内动脉瘤患者(6411个动脉瘤)。把患者分为动脉瘤破裂组和未破裂组。采用单变量和多变量Logistic回归分析探讨脂质水平对颅内动脉瘤破裂风险的影响,采用倾向评分加权评价两个队列基线特征的差异。他们发现降血脂药物与破裂状态呈现明显的负相关。最终作者认为较高HDL水平和降脂药物使用皆与动脉瘤破裂呈负相关。就是说,HDL水平越高动脉瘤破裂风险越低;使用降血脂药物与动脉瘤破裂风险降低有关。(Lipid-Lowering Agents and High HDL (High-Density Lipoprotein) Are Inversely Associated With Intracranial Aneurysm Rupture.Stroke. 2018 May;49(5):1148-1154. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.019972. Epub 2018 Apr 5.)
  • 他汀类药物对腹主动脉瘤的生长、破裂和30天死亡率的影响:目前腹主动脉瘤(AAA)没有特效的药物治疗,但有研究显示他汀类药物对AAA有益处。Konrad的荟萃分析纳入了911篇临床文章,包括1个病例对照研究和21个队列研究,共计80428例患者。分析结果显示,他汀类药物的使用与AAA生长率减少呈相关性(0.82 mm/y,95% Cl 0.33- 1.32,P=0.001, I2=86%),他汀类药物的使用与AAA破裂风险减少呈相关性(OR:0.63, 95% Cl 0.51- 0.78,P<0.0001, I2=27%),另外,术前他汀类药物的使用与AAA30天死亡率的减少相关(OR:0.55, 95% Cl 0.36-0.83,P=0.005, I2=57%)。研究结果显示,他汀类药物可减少腹主动脉瘤患者动脉瘤的生长速度、破裂风险和30天死亡风险。有研究认为他汀类药物可通过抑制内质网应激反应延缓腹主动脉瘤发生发展。(Konrad S et al.Statins Reduce Abdominal Aortic Aneurysm Growth, Rupture, and Perioperative Mortality: A Systematic Review and Meta‐Analysis.JAHA.2018 Oct)

质疑4:氟喹诺酮类抗生素的主动脉瘤破裂或夹层风险,这个结论是成立的。但并不能外推到他汀药物。

美国警示氟喹诺酮类抗生素的主动脉瘤破裂或夹层风险。2018年12月20日,美国食品药品管理局(FDA)评估发现氟喹诺酮类抗生素能增加罕见且严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。氟喹诺酮类抗菌药可能增加罕见但严重的主动脉破裂或撕裂事件风险。这些撕裂(称为主动脉壁夹层形成)或主动脉瘤破裂可能导致危险的出血事件甚至死亡。其原因考虑氟喹诺酮类药物与胶原降解相关。这个机理与他汀的机理并不完全一样,因此不能外推到他汀药物。

他汀类药物应该如何用?

他汀类药物最基本的作用是降脂,它同样是心脑血管疾病一级预防和二级预防的基石。适应证包括:易发心脑血管疾病的高危、极高危人群。极高危人群多是已经患有心脑血管疾病的患者,高危人群多是具有很多危险因素将要发生心脑血管疾病的人群,包括心脑血管动脉硬化狭窄患者,冠心病患者、脑梗塞患者、脑出血患者、下肢动脉粥样硬化和高血脂症。

  • 已经发生冠心病(包括心梗)、脑梗死、颈动脉或下肢动脉狭窄超过50%,无论血脂水平如何,均应服用他汀,并将LDL-C降至1.8 mmol/L以下;
  • 无冠心病患者,使用他汀类药物治疗,LDL-C一般控制目标<2.6mmol/L;
  • 如果高血压患者年龄超过45岁(男性)或55岁(女性),且LDL-C超过2.6 mmol/L,应该服用他汀;
  • 年龄≥40岁的糖尿病患者或慢性肾病(III期或IV期),且LDL-C>2.6 mmol/L,需要接受他汀治疗。
  • ......

卒中的一级与二级预防用药是他汀的主要应用。中国是卒中大国,其中重要的危险因素包括高血脂症、动脉硬化狭窄。而中国血脂异常防治现状存在三低:知晓率底31%,治疗率低19.5%,控制率低8.9%。动脉粥样硬化是一个长期的病理学过程。他汀是目前唯一推荐的急性神经保护药物,他汀具有神经保护作用,发病前已经服用他汀的患者,急性期应该继续使用他汀。

  • 一级预防:CNSR研究中急性脑卒中患者,入院时LDL-C小于1.8mmol/L院内应用他汀仍能有效降低1年死亡率。
  • 二级预防指南:2014年缺血性卒中指南指出,无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化心脏病,也无论LDL-C的基线高低,原则上均需要在生活方式干预基础上,根据个体情况启动他汀治疗,中国脑卒中院内他汀应用超过90%。

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