Nature:首个CRISPR临床试验结果减弱人们对其安全性的担忧

原标题:Nature:首个CRISPR临床试验结果减弱人们对其安全性的担忧

2019年9月11日,北大邓宏魁、解放军总医院陈虎、北京佑安医院吴昊等在《新英格兰医学杂志》发表了题为CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia的研究论文,在业内引起热烈讨论。《Nature Medicine》在第一时间对该研究成果发表了评论,肯定了该研究成果对验证CRISPR基因编辑治疗可行性及安全性的重大意义,并表示:该临床实验结果减弱了人们对CRISPR基因编辑治疗安全性的担忧。

以下为我们对《Nature Medicine》原文的翻译。

首例移植了CRISPR–Cas9基因编辑细胞进行治疗的患者没有出现严重不良反应,这表明该疗法或可在临床上安全使用。截至目前,研究人员对患者的监测已进行了19个月并将进一步延长,以观察该疗法的长期安全性。

病毒可借用免疫细胞上的某些蛋白质进入免疫细胞。该试验就试图通过去除免疫细胞上的一种蛋白来治疗HIV。目前结果来看,虽然他们并未将HIV病毒彻底从患者免疫系统中清除,但研究人员依然感到非常鼓舞。因为,CRISPR编辑似乎并未引起患者任何不良免疫反应或基因组的意外突变。费城宾夕法尼亚大学的免疫学家Carl June说:“我认为这为该领域开启了绿灯。”

(邓宏魁 图片来自网络,侵删)

这项研究于9月11日发表在《新英格兰医学杂志》上,北京大学的细胞生物学家邓宏魁及其合作者使用CRISPR突变了一个称为CCR5的基因以使其失活。很早以前,研究人员们就知道HIV病毒可以利用CCR5进入CD4免疫细胞并致其死亡,而CCR5中自然发生的突变可使人对该病毒免疫。2007年,一个名叫Timothy Brown的艾滋病患者从带有这种突变的人那里接受了骨髓捐赠,随后其艾滋病便被治愈了。伦敦的研究人员于2019年对第二名患者进行了同样的治疗。目前他们依然是世界上唯一被治愈的两位艾滋病患者。

邓宏魁小组最初计划在5个人中测试CRISPR编辑。他们招募了既有艾滋病又有急性淋巴细胞白血病的患者。这些患者事先已确定通过骨髓移植来治疗白血病。研究人员从具有正常CCR5基因的供体那里获得了包括CD4细胞在内的骨髓细胞。他们利用电击在细胞膜上制造了临时的孔,以允许可切割DNA和破坏CCR5的Cas9蛋白及其组件进入。

部分成功

在实验室中,研究人员仅设法编辑了约18%的供体骨髓细胞,由于效率低下,他们决定只将这些细胞移植到一名患者体内。该患者已获得19个月的缓解期,骨髓移植似乎已经治愈了该患者的急性淋巴细胞白血病,并且CRISPR编辑似乎并没有为他带来任何副作用。研究人员定期采集患者骨髓细胞的样本并通过全基因组测序分析其DNA,他们发现没有证据可以表明Cas9导致了除CCR5基因之外的其他基因组意外突变。

但是CRISPR编辑没能治愈该患者的艾滋病。移植后七个月,患者暂时停止服用抗病毒药物,以控制HIV。病毒立即反弹并开始杀死CD4细胞。不过,CRISPR编辑的细胞似乎对该病毒具有免疫力。邓宏魁说这就是希望。在患者抗病毒药停药期间,其循环系统中被编辑的CD4细胞百分比从2.9%跃升至4.4%,这表明相较于未编辑的细胞,它们对HIV有更强的抵御力。

在加州大学伯克利分校研究基因编辑的Fyodor Urnov说,CRISPR表现出的安全性“是一个极大的安慰。”他对(这个研究中)基因编辑效率如此之低感到失望。一旦这个患者再次开始服用抗病毒药物,他骨髓中含有CCR5突变的细胞比例就会降到5-8%。Urnov说,其他团队在编辑基因方面取得了更大的成功,因此从技术上来讲,未来要提高其效率应该是完全可以实现的。

这并不是科学家第一次尝试用CRISPR技术来阻止HIV。去年,中国南方科技大学的贺建奎用CRISPR在两个人类胚胎中去除了CCR5基因。他的编辑让该实验中出生的婴儿发生了许多意外突变。这项工作受到了包括邓宏魁在内的科学界人士广泛谴责。邓宏魁认为,现在的CRISPR技术还远未成熟到可以用于编辑基因组并将其遗传给后代的程度。

Urnov说:“过去CCR5一直都是因为被错误使用而受到新闻报道。”他说:“而这项新的研究让我们瞥见了基因组编辑技术被正确运用的曙光。”

期待

邓宏魁说他现在想集中精力编辑患者自身干细胞中的CCR5,而非供体骨髓细胞。编辑干细胞似乎更容易,且更高效。并且使用癌症患者自己的细胞还可以降低患者(异体)骨髓移植带来的免疫排异反应。

(Carl June,图片来自网络,侵删)

CRISPR是HIV基因编辑疗法使用的基因组编辑技术中的一种。2014年,June的小组使用了另一种技术,即锌指核酸酶,来编辑CD4细胞中的CCR5。一些使用这些经过编辑的CD4细胞治疗HIV的患者已经能够停止服用抗病毒药。“目前我们拥有多种基因编辑技术,这非常好,因为可以通过(这些技术的)商业竞争降低患者治疗的价格。”他说:“我坚信(基因编辑治疗)是一个水涨船高的领域。”

邓宏魁的团队计划继续观测患者CRISPR编辑的长期效果,因为(如果造成)新的癌症,也可能需要数年时间才会呈现出来。June说:“现在断定它是否安全还为时过早。”

(邓宏魁文章)

但是June希望这项新研究能够鼓励科学家和创新公司对其他疾病进行CRISPR基因编辑治疗,例如镰状细胞性贫血和白血病。他说:“这令人兴奋,因为我认为该领域将会开放,非常多的临床试验将会出现。”

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