免疫治疗前1个月内服用抗生素,疗效可能差10倍!

原标题:免疫治疗前1个月内服用抗生素,疗效可能差10倍!

文| 一节生姜本文首发在公众号“一节生姜”。

癌症的免疫治疗,如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物,总共已有五款,包括两款进口,三款国产。

但是,目前的研究发现,如果患者在错误的时间使用了抗生素,会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。

2017年,《科学》杂志上报道了一项法国的研究:研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析,发现使用过抗生素的患者更容易出现复发,生存期也更短!

在这些癌症患者中,有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因,在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月,而没使用抗生素的可以达到20.6个月,几乎延长了一倍。

这份数据让抗生素走上了被告席,严重怀疑抗生素会大大限制了PD-1抗体治疗的效果。

抗生素能杀死细菌,抗生素到底是直接干扰PD-1抗体,还是通过消灭细菌来影响其治疗效果呢?

其实,好几年前,芝加哥大学的研究人员就已经发现,如果老鼠肠道里有一种Bifidobacterium细菌,使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样。

2017年的《科学》杂志上,还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者,如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人,发现治疗有效的患者肠道菌丰富,含有更多的瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里,这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能,癌细胞进入这些老鼠体内后,生长也就受到明显的抑制。

在2017年法国的研究里,也发现使用抗生素之后,患者肠道里有益细菌也大大减少了。

所以,抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌,从而减少了PD-1抗体的疗效。

以上三个研究,都发表在《科学》杂志上,可谓是重磅研究结果。

这三篇论文,能不能坐实抗生素对PD-1抗体的影响呢?

还不能。

在这些研究,虽然除了动物试验的结果之外,还有患者的数据,但是患者的数据来自回顾性分析,也就是“事后诸葛亮”,从试验设计方面考虑存在缺陷,不能很严谨证明抗生素的影响。

怎样改进呢?必须进行一个前瞻性的研究,也就是在研究开始的时候,并不知道患者使用PD-1抗体的结果,然后比较使用抗生素和不使用的患者的生存期。

现在,这样的数据出来了,结果即是预料之中,又是出乎意外!

《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究,数据分析显示,在免疫治疗(PD-1/PD-L1抗体)前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者,总生存期中位数仅有2个月,而未经抗生素治疗的患者,则可以达到26个月!

图:使用(pATB) 和不使用广谱抗生素(No pATB)对免疫治疗的影响。不使用广谱抗生素的患者,不但生存期更长了,客观缓解率(CR, PR)也更多。

预料之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果,出乎意外的是影响竟然那么大,总生存期差别有10倍以上

总生存期中位数2个月,可能比不治疗还糟糕!

抗生素不只是限制了免疫治疗的效果,都有了谋杀患者的嫌疑。

这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症,而抗生素的影响在所有癌症中都很明显:使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期,在非小细胞肺癌中是2.5个月vs 26个月,在黑色素瘤中是3.9 vs 14个月,在其他癌种是1.1 vs 11个月。

大家知道,在肺癌患者中,会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短,会不会是因为健康情况更糟糕呢?

应该不是!这个研究给出了三个说法:

总之,千万不要滥用抗生素,癌症患者即便是真需要服用抗生素,也要谨慎。

不过,还有很多问题没有搞清楚,比如为什么是治疗前的30天最关键?到底是哪些有益菌在起作用?又是通过怎样的机制?

这些问题只有留给研究人员了,但是下面几个问题需要搞清楚:

1. 万一必须吃抗生素怎么办?

很显然,或者在抗生素停药30天后再进行免疫治疗,或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。

2. 要不要服用益生菌?

目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用,更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品,还没有报道过对免疫治疗的影响。

既然不清楚,就先不要乱用。

图:世界卫生组织关于慎用抗生素的宣传画

1. Routy,B., et al., Gut microbiome influencesefficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science,2017.

2. Sivan,A., et al., Commensal Bifidobacteriumpromotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science,2015. 350(6264): p. 1084-9.

3. Gopalakrishnan,V., et al., Gut microbiome modulatesresponse to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2017.

4. Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.

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