菠萝:获得今年诺奖的“细胞氧气感知通路”,凭啥得奖?

原标题:菠萝:获得今年诺奖的“细胞氧气感知通路”,凭啥得奖?

2019年诺贝尔生理或医学奖已在瑞典卡洛琳斯卡医学院揭晓,授予哈佛医学院的William G.Kaelin,牛津大学的Peter J.Ratcliffe以及约翰霍普金斯大学的Gregg L.Semenza.,以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面("for their discoverys of how cells sense and adapt to oxygen availability")做出的贡献。值得一提的是,这三位科学家2016年曾获得拉斯克基础医学奖。

看到新闻后我非常兴奋,因为自己的博士论文就是研究“细胞氧气感知通路和脑瘤之间的关系”。2009年,我最主要的研究成果作为封面文章发表在《癌症细胞学》杂志上,一晃已经过去10年了。

这次获奖的三个人都是本领域如雷贯耳的人物,也是我的前辈和偶像。当年在学术会议上,我经常聆听他们的报告,也有机会和他们私下交流。毫无疑问,他们都是顶尖科学家,获得诺奖也是实至名归。

研究细胞对氧气的感知为何重要呢?

就像每个人都有自己的生活环境,人体的每个细胞也都有着自己生活的“微环境”,包括氧气、维生素、各种营养物质、其它相互作用的细胞,等等等等。

随着环境变化,人需要调整生活方式,不然就要出问题,比如热了就要脱衣服,渴了就得喝水。所以,如何感知热和渴,就是人能活下来的基础。

同样的,随着微环境的变化,细胞也需要做出适当的调整,不然也会出问题。氧气含量不足(缺氧),是细胞经常遇到的一种微环境变化。

有时缺氧是大环境造成的,比如人跑到西藏去玩,高原空气稀薄,会造成细胞整体缺氧。

有时缺氧是局部环境造成的,比如正常胚胎细胞或者癌细胞生长很快,有时血管生长跟不上节奏,就会造成局部缺氧;

有时缺氧是病理造成的,比如基因突变导致的镰刀型贫血症,患者红细胞携氧能力大幅下降,导致体内缺氧。

那细胞缺氧咋办呢?

首先,细胞得知道自己缺氧了,然后需要做出相应的改变,调整细胞内的信号,避免缺氧造成严重的细胞损伤,同时,还需要努力恢复氧气供应,尽量改变缺氧状态。

感知氧气浓度状态,并做出调整,这就是“细胞氧气感知通路”的核心。

细胞一旦缺氧后,就会激活“细胞缺氧反应”,做出全方位的调整,比如:

  • 分泌信号分子,刺激红细胞生成,提高全身氧气供应。
  • 分泌信号分子,刺激新血管的生长,提高局部氧气供应。
  • 改变代谢方式,降低细胞对氧气的需求和消耗。
  • 激活生存信号,避免细胞短暂缺氧发生死亡。

……

以前,大家只是知道细胞能感知微环境中的氧气浓度,但并不知道具体的原理是什么。正是由于这三位获诺奖的科学家团队在90年代的开创性科研,我们才开始理解了这个细胞中最核心的系统之一,对细胞和分子生物学起到了巨大推动作用。

上图是一个极其简化的细胞氧气感知反应示意图。这个具体分子机制非常复杂,今天就不展开讲了,大家也不用纠结。

重要的是,这个通路和我们的生活方方面面都有密切关系。

比如,它能解释为啥西藏人能在低氧的高原生活。

大家都知道,很多人去西藏都会因为缺氧出现高原反应,头晕眼花,浑身不舒服。但西藏人长期在这种环境下,却能正常生活繁衍。为啥呢?

直觉告诉我们,肯定是自然选择带来的适应性。那到底是咋适应的?西藏人和平原的人有啥不同?这个问题直到最近才有了答案。

中国和外国的科学家一起合作,对生活在高原上的西藏人做了基因检测,发现他们很多都携带了一个重要的基因突变。而改变的这个基因,就是细胞氧气感知反应通路中的一个重要基因:HIF2a(缺氧诱导因子2A)。

正是这个细胞缺氧反应通路基因的改变,让藏族人的细胞氧气感知反应非常独特,能更好地适应缺氧的高原生活。

细胞氧气感知通路能得诺奖,不止因为它解释了基础生物学的问题,也因为它和人类很多疾病密切相关,同时还带来了一系列新药研发。

贫血,也就是血红蛋白浓度不足,会造成机体缺氧,出现头晕等症状,影响生活质量,严重的还可能致命。

随着氧气感知通路的发现,科学家想到,如果能开发药物激活细胞对缺氧的反应,就可能刺激细胞分泌信号分子,促使更多红细胞生成,或者血管生长,从而提高体内的携氧量,改善贫血症状。

有一类叫HIF-PHI的新药,就能干这个事情。去年中国刚刚上市的新药罗沙司他,就是其中的代表。它获批用于治疗慢性肾病引起的贫血。

这个通路的药物也可能用于治疗癌症!

但和前面药物相反,治疗癌症需要反向调节氧气感知通路。不是激活“细胞缺氧反应”,而是抑制。

癌症细胞生长很快,血管往往跟不上,氧气和养分都供应不足,所以癌细胞经常长期处在缺氧状态,这会激活“细胞缺氧反应”,一方面刺激新血管生成,为生长供应能量,另一方面调节生长信号,避免因为缺氧死亡。

这导致一些癌细胞非常依赖“细胞缺氧反应”里的一些重要分子,尤其是低氧诱导因子(hypoxiainducible factors, HIFs)。

如果抑制低氧诱导因子,就可能抑制癌细胞对低氧的适应性,从而真正的“饿死癌细胞”。这就带来了另一类新药:低氧诱导因子抑制剂。

多家公司都在开发这一类药物,靶点各有不同。

今年5月,默沙东公司花22亿美元收购了一个叫Peleton的生物技术公司,主要就因为它有一个叫PT2977的靶向药物,能特异地抑制低氧诱导因子(HIF2a)。目前这个药物正在2期临床试验,用于治疗透明细胞肾癌。这种癌症由于特定的基因突变,理论上特别依赖HIF2a这个基因。最近公布的临床数据也确实让人欣喜,后续研究值得期待。

总而言之,细胞氧气感知通路非常重要,得诺奖也是实至名归。期待这项重要的生物学发现能带来更多创新的药物,给患者带来福音!

关于三位获奖科学家

Sir Peter J. Ratcliffe

1954 年出生于英国兰开夏郡,其在剑桥大学学习医学,并在牛津大学接受了肾病学的专业培训,同时在牛津大学建立了自己独立的研究小组,并于 1996 年成为正教授,目前 Sir Peter J. Ratcliffe 是 Francis Crick 研究所的临床研究主任,牛津 Target 发现研究所的主任以及路德维希癌症研究所的研究成员。

接到获奖电话的他,正在写基金。

William G. Kaelin Jr.

1957 年出生于纽约,取得了杜克大学的博士学位,William Kaelin Jr 在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学的专科培训,同时在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的实验室,并与 2002 年正式成为哈佛医学院的正教授,从 1998 年开始,其就成为了霍华德休斯顿医学院的研究员。

接到获奖电话的他,正独自在家。身后镜框里是他的妻子,乳腺癌领域专家,2003年被诊断为乳腺癌后又生存了12年,2015年因罹患恶性胶质瘤去世。

Gregg L. Semenza

1956 年出生于纽约,其获得了哈佛大学的学士学位,并于 1984 年获得了宾夕法尼亚大学费城医学院的医学博士学位,同时在杜克大学接受了儿科专家的培训,并在约翰霍普金斯大学进行了博士后研究,建立了自己的研究团队,1999 年 Gregg L. Semenza 成为了约翰霍普金斯大学的正教授,从 2003 年开始担任约翰霍普金细胞工程研究所血管研究计划小组的主任。

接到获奖电话的他,也正独自在家。

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