唐蓉教授:高龄女性助孕用药方案及预处理

原标题:唐蓉教授:高龄女性助孕用药方案及预处理

【编者按】随着我国二胎政策的开放,高龄女性妊娠的人数逐年上升。但因年龄的增加、外界环境因素的影响,女性的卵泡数量逐渐减少,卵子质量严重下降,导致众多高龄女性妊娠困难,为解决这一问题,临床中制定了高龄女性助孕促排卵的治疗方案。在本文中,来自山东大学附属生殖医院、附属省立医院的唐蓉教授从高龄女性生育力评估、高龄女性助孕促排卵方案的选择、高龄女性促排卵前的预处理、高龄女性助孕促排卵要点等方面展开讲解。

一、高龄女性生育力评估

2001年生殖衰老分期研讨会(Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW)根据月经周期规律性、内分泌变化(FSH)、有无排卵和卵巢功能及相对生育力,将女性生殖功能分为6期(-5~+2期):

38岁后月经周期缩短,FSH上升,卵泡加速闭锁,生殖功能衰退,又将40~45岁阶段称为生殖功能衰退期。

(一)高龄女性卵巢功能评估

1.基础 FSH 自然月经周期第 2~3 天的血清FSH 水平

●≤10 IU/L 卵巢储备正常

●10~15 IU/L 卵巢储备功能处于正常的边界线

●15~25 IU/L 卵巢储备功能下降(亚临床POI)

●≥25 IU/L POI

FSH/LH比值>3.6提示卵巢反应性差

2.基础E2月经周期第2至3天的血清E2水平。

基础E2水平升高常提示卵巢储备功能降低,其升高早于基础FSH水平的升高。

●<80 pg/mL 卵巢储备功能正常;

●>80 pg/mL 超促排卵周期取消率可能较高。

随着卵巢功能减退,E2呈波动性下降,先升高,后下降。

3.AMH卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种细胞因子,可抑制始基卵泡的募集,准确反映窦卵泡池的大小,是反映卵巢储备功能最可靠的指标之一。

●<0.5 ng/mL,卵巢储备减少,通常少于3个窦卵泡

●<1.0 ng/mL,基线卵巢储备低,对促性腺激素可能反应不良

●<1.0 ng/mL~<3.5 ng/mL,对促性腺激素有良好反应

●>3.5 ng/mL 时,高反应可能性大

(二)高龄女性卵巢功能评估---盆腔超声

二、高龄女性体外助孕促排卵方案的选择

1、降调方案

1.1卵泡期/黄体期长方案

卵巢储备差者慎用,取消周期风险增加。

长方案能够降低取消率, 提高获卵数和胚胎数, 从而提高妊娠率,卵泡中晚期LH<2mIU/ml时添加LH/r-LH,改善助孕结局。卵泡期长方案更容易垂体过度抑制,需注意启动时机。

1.2短方案

利于GnRHa早期的激发作用,有效提高早卵泡期的募集作用, 减少垂体过度抑制,但是大量资料显示其临床结局不优于长方案和拮抗剂方案。

2、非降调节方案

2.1拮抗剂方案

此方案有灵活、固定的优势,可减少Gn用量和缩短Gn用药时间, 但IVF结局无统计学意义上的改善,拮抗剂方案COS的高龄女性,尚无证据显示添加LH/r-LH有利于其妊娠结局。

2.2微刺激方案

2.3改良自然周期

对于一般低反应可先尝试常规COS方案, 失败后再逐步尝试微刺激和自然周期方案:而对于极低反应者, 可直接进行微刺激或自然周期或改良自然周期。

2.4黄体期促排卵

利用人类月经周期的多卵泡波。

黄体期促排卵条件:非降调节周期取卵后(双刺激)或排卵后1-3天,B超示0.8-1.0cm左右卵泡2-3枚。

2.5 E(P)POS

大剂量(雌)孕激抑制过高的FSH及早发型LH峰的发生

3、高龄女性促排卵困难的原因

1.由于FSH升高,卵泡对外源性促性腺激素的敏感性降低,是卵巢低反应(POR)的高发人群, 50%年龄≥40岁的女性患者会发生POR;

2.由于卵巢储备差,可动员的卵泡少,且往往不同步发育(卵泡的非常规性募集:由于FSH上升,AMH和卵泡抑制因素下降,导致卵泡募集和发育逐步提前,甚至卵泡中晚期乃至黄体期出现卵泡募集和发育);

3.由于LH呈高振幅波动分泌,发生提前排卵/LuFs/卵泡发育停滞的可能性增加;

4.获得高质量卵子的可能性减少;

4、高龄女性助孕促排卵药物选择

1.长方案降调节周期往往LH抑制过度,适合尿源性Gn(HMG)或rFSH+rLH启动。

2.多数研究认为高龄女性往往LH处于较高水平的波动,卵巢颗粒细胞对LH的敏感性较低,但其卵泡发育高度依赖LH,又不可轻易抑制,仍需外源性LH的作用促进卵泡发育,可能更适合尿源性LH促排卵。

5、高龄女性促排卵的扳机时机

1.扳机时间过早,颗粒细胞LH受体数量及敏感性不足,卵丘复合体紧贴卵泡壁难以脱落,可使卵母细胞回收率低,同时不成熟卵比例增高。

2.扳机时间过迟,可能使卵泡在内源性LH 峰作用下黄素化,亦使卵母细胞回收率低,同时过熟卵比例增高。

3.高龄及卵巢低储备患者LH峰的判断不同于卵巢功能正常者,LH突然升高、E2明显下降、P升高趋势。

LH峰:卵泡发育近成熟时,雌激素第一次高峰正反馈作用对Gn,触发排卵前LH高峰,引发排卵。

高龄女性易早发LH峰:

●LH>10U/L、P>1.0ng/ml(3.2nmol/L)LH>12.4U/L、P>2.0ng/ml(6.4nmol/L)

●LH值连续2天大于其基础水平,且第2天大于或等于前1天

●LH水平较前两天均值高出200%

4.有研究提示43岁以上者,最大主导卵泡平均径线达到16mm时扳机,闭锁卵泡率显著下降,虽然未熟卵比例上升,但每周期优质胚胎率上升,且每周期临床妊娠率、每移植胚胎临床妊娠率、胚胎种植率等均较于常规取卵组存在优势。

在高龄妇女中将扳机时机适当前移可能能帮助获得质量更优的卵母细胞(根据不同方案、不同年龄和卵巢储备、月经周期情况及以往的促排卵情况个体化考虑)改善IVF-ET周期结局

6、非降调节方案的扳机药物选择

非降调节方案中,可以选择HCG或GnRHa扳机,高龄女性可能更适合双扳机

三、高龄女性促排卵前的预处理

1.生活方式调整、减重

有助于恢复自主排卵:体重减轻达到5%以上,部分患者可恢复规律的月经周期和排卵;

可增强卵巢敏感性:克罗米芬抵抗的发生,多归因于游离睾酮升高、 高胰岛素血征、糖耐量异常、肥胖的情况,体重控制后可以很好地改善卵巢反应和排卵;

可改善治疗结局:肥胖除了伴发其它的风险,如冠心病和糖尿病,还影响卵母细胞质量和妊娠结局;

临床上还需注意到体重正常妇女的腹型肥胖。BMI大于等于30者减重10%能够显著改善体外受精-胚胎移植的结局,降低促排卵药物的用量,提高临床妊娠率及活产率。

2.二甲双胍(ME)

① 推荐二甲双胍用于糖耐量异常和IR 进行助孕前的患者

② 尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率,但仍建议确定妊娠后停用二甲双胍

③ 有充分的证据表明,在怀孕前使用,并在怀孕初期停止使用,不影响流产率

④ 没有足够的高质量证据来确定二甲双胍对PCOS非肥胖或PCOS肥胖妇女更有效

⑤ 有充分的证据表明单用二甲双胍不会增加多胎妊娠的发生率

⑥ 有证据表明与CC联合使用可改善排卵和临床妊娠率,但与单用 CC相比,PCOS患者的活胎率没有改善

⑦ 一项RCT有合理的证据表明预处理二甲双胍治疗至少3个月,随后加用另一种排卵诱导药物可以提高活产率

3.口服避孕药

口服避孕药可纠正子宫异常出血,调整月经周期,选择促排卵开始的时间, 便于合理安排取卵时间;减少功能性卵巢囊肿的发生率;降低雄激素及LH水平,提高诱导排卵率。但需注意避孕药使用的禁忌证及慎用情况,此外,避孕药还可能降低子宫内膜接受性。

一般的用法:促排卵前1个月经周期3-5d开始口服避孕药1片/d,用药21d。若是长方案,后5d叠加应用GnRH-a降调节。但OCC可能降低拮抗剂方案新鲜胚胎移植的妊娠率。

4.雌激素

雌激素用于黄体期预处理,能够降低高促性腺激素对卵泡的刺激,减少卵巢、颗粒细胞自身抗体的合成,同时降低高促性腺激素的水平,诱导卵泡颗粒细胞上促性腺激素受体的形成,使卵巢对促性腺激素敏感性的恢复,卵泡复苏。对于有卵巢反应不良的患者,在黄体期和卵泡刺激期使用雌二醇可以显著改善妊娠结局。

雌激素预处理的优势:较温和的抑制FSH,减少总体窦卵泡腔的大小,对于窦卵泡数少及大小不一的患者更有效。

劣势:无法推迟月经周期,对于计划取卵患者无效。可能增加COH的FSH剂量及延长COH时间。

5.DHEA

部分研究认为DHEA的应用可以改善卵巢储备、提高自然及ART妊娠率、降低流产率。可用于:

① 卵巢反应不良;

② 卵巢早老化和卵巢储备低;

③ 卵巢早衰。

DHEA可能改善卵巢的反应性、提高卵子及胚胎质量,增加获卵数,提高临床妊娠率,但证据尚不充分。

建议补充 DHEA 至少在IVF之前6周, 国外通常的推荐用量为25mg po tid, 1-2个月后复查睾酮水平, 根据用药期间激素检测及患者的耐受情况进行调整。

6.GH

生长激素调节生殖过程的作用机制包括:

① 促进甾体激素和配子的生成

② 促进雄激素向雌激素转化

③ 增加颗粒细胞对Gn的敏感性而促进卵泡发育

④ 增加LH的作用促进小卵泡发育,抑制卵泡闭锁。

主要用途:GH缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄。

GH 通常与促排卵药物同时开始或在促排卵前一周期的黄体中期开始应用,用量为2-8 IU/d, 至hCG注射日停药。对无卵巢反应不良史的患者应用GH 无明显优势

7.辅酶Q10、VitD、中医(中药、针灸等)对改善高龄女性卵巢对促排卵药物的反应性和卵子质量可能有效。

四、高龄女性助孕促排卵要点

掌握高龄女性基础内分泌特点,尤其注意卵巢储备评估及其卵泡发育、成熟特点,制定个性化的促排卵及扳机、取卵方案,以获得更多、优质的卵母细胞,改善助孕结局。治疗过程中应遵循规范和共识/指南,掌握各类促排卵方案及药物特点,灵活应用,注意个体化,重视促排卵前的预处理。

【专家简介】

唐蓉,医学博士,主任医师,副教授,硕士研究生导师。具有丰富的妇产科临床经验,从事不孕不育、女性生殖内分泌疾病的诊治及人类辅助生殖技术临床诊疗和科研20余年。2005年在澳大利亚Monash IVF中心做访问学者半年。参与国家级及省级科研课题多项、并多次获奖,主持的一项课题获山东省科技进步三等奖。发表学术论文30余篇,做为副主编出版学术专著2部,参编5部。返回搜狐,查看更多

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