Schwalbe 发现脑脊液-淋巴通路

原标题:Schwalbe 发现脑脊液-淋巴通路

John H. Zhang

Gastav Albert Schwalbe(1844-1916,上图)是德国医生,解剖学家和人类学家。Schwalbe 对脑解剖学做出很多贡献,尤其是发现了脑脊液与颅外淋巴循环之间的通路。1869年 Schwalbe 把 “柏林蓝染料 - Berlin-Blue Dye” 打入狗的蛛网膜下腔,他显示染料从 “嗅球 - Olfactory Bulb” 到嗅神经再进入鼻腔黏膜,然后进入鼻黏膜下和颈部的淋巴管,发现颈淋巴结出现染色,在历史上第一个展示了脑脊液通过淋巴循环系统而被吸收。

Schwalbe 的论文是 “蛛网膜间隙,是淋巴间隙并与斜纹肌群斜坡相邻 - Der Arachnoidealraum, ein Lymphraum und sein Zusannenhang mit dem Perichorioideakraum”,文章发表在医学科学杂志上 - Zbl Med Wiss Zentralblatt fur die Medizinischen Wissenschaften 1869, 7:465-467。

大概因为脑脊液-淋巴管通路通过视神经髄鞘,视神经两层髓鞘中间的蛛网膜下腔因此被称为 “Schwalbe 腔隙 - Schwalbe Space”。

Schwalbe 的发现引发了150多年来脑脊液与颅外淋巴通路的研究。

一石激起千层浪。

古希腊的的西医之父 "希波克拉底 - Hippocrates"(公元前460-375,见希波克拉底一章)是第一个描述淋巴管道的人。

Hippocrates 称淋巴液为 “白色血液 - White Blood”,并且发明了 “浆液 - Chyle” 一词(古希腊语 Chylos 意为汁液 - Juice)来代表淋巴液。

随后,古希腊亚历山大医学院的医生 ,”人体解剖学之父 - Two Founding Fathers of Human Anatomy” Herophilus(公元前335-280,见亚历山大医学院一章)和Erasistratus(公元前304-250,见亚历山大医学院一章)展示了人体淋巴系统。

然而在希波克拉底时代之后,淋巴系统也被人们渐渐所遗忘。

直到1627年意大利解剖学家 Gaspare Aselli(1581-1626,上图名为 “Aselli 发现淋巴系统”)在研究狗的横膈肌时,“重新” 发现了淋巴管道,主要是肠系膜的淋巴管道,他称之为 “乳状静脉 - Milky Veins - Venae Albae et Lacteae”。

在此之后,人们逐渐的发现了其他淋巴系统。

第一个发现脑中有淋巴系统的是意大利解剖学家 Paolo Mascagni(1755-1815,上图右),他1787年出版了一本 “人体淋巴管的历史和图谱 - Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichonographia”,显示了脑的硬膜上有淋巴管(上图中)。

2019年有人在 Nature Medicine 上从拉丁语翻译了 Mascagni 1787年出版的 “人体淋巴管的历史和图谱” 一书有关脑淋巴系统的章节,比如其中有:

“我看见脑表面的淋巴管,它们有独特的走向和淋巴结等特征”,“椎动脉和颈动脉都有细小的淋巴管缠绕”,“硬脑膜的淋巴管与血管同行,随后从颈部翼状肌伸出,加入颈静脉附近的淋巴结”。

虽然 Mascagni 第一个报导了人脑的淋巴系统,但是他并没有明确显示淋巴管的功能和与脑脊液之间的联系,而且他的发现被完全忽视了。

几乎一百年之后,瑞典解剖学家 Magnus Gustaf Retzius(1842-1919,上图左)在1875年出版了一本 “神经系统和结缔组织的解剖学研究 - Studien in der Anatomie des Nervensystems und des Bindegewebs”,他宣布人脑没有淋巴循环系统。

Retzius 这本书误导了整个世界150多年,尤其是否定了 Mascagni 的正确观察,导致后人嘲笑说,Mascagni 大概太喜欢淋巴系统了,不管淋巴系统在脑中存在与否,Mascagni 都能 “看见”。

今天我们可以为 Mascagni 翻案了,”脑豁免于周围免疫系统 - Immune-Privileged” 的传说可以终止了。

在本世纪60年代,匈牙利学者发现脑中有 “前淋巴系统 - Prelymphatics”,当把狗、猫和兔子等动物颈部的淋巴管结扎之后,动物出现脑水肿和脑血管周围腔隙的扩大。

同理,当颅内压增高时,脑脊液加速进入淋巴循环。

到了本世纪80年代,人们发现脑血管间隙液融入脑脊液,然后流入颈部的深淋巴结。脑脊液与淋巴系统的联系,在小鼠、大鼠、兔子、猫、猪、羊、狗,猴子和人身上都得到了证实。

那么血管腔隙液是怎么汇入脑脊液的呢?

2012年丹麦的 Maiken Nedergaard(上图)创立了 “类淋巴系统 - Glymphatic” 一词,并用实验证明类淋巴系统通过 “水通道蛋白4 - Aquaporin 4” 引导血管间隙液汇入脑脊液。

那么血管间隙液融合汇入脑脊液为什么重要呢?

在人脑,脑脊液和 “血管间隙液 - interstitial Fluid” 组成了 “细胞外液 - Extracellular Fluid”,一共450毫升,接受和清除脑组织的代谢产物,其中脑脊液只有150毫升,而血管间隙液是300毫升。

据说类淋巴系统的活动主要在夜间,功能是清除血管腔隙液,脑组织的代谢废物和有害物质。

那么脑脊液又是如何进入颅外淋巴循环的呢?

美国的 Jonathan Kipnis(上图)团队2015年在 Nature Medicine 报导,使用更精确的方法来检查 "脑膜 - Meningeal" 的淋巴系统。

Kipnis 团队发现围绕脑的表面有一个淋巴管的 "网络 - Network",后来又发现这个网络还深入到脑组织之中,揭示了脑膜淋巴血管系统的存在,功能是清除血管间隙液和大分子物质(包括代谢废物或毒性物质)。

虽然这些淋巴管是可以被肉眼看见的,但是传统的解剖方法是直接取出脑组织,所以没有人再去观察脑膜上的淋巴管了。

因此,脑脊液出颅至少有两条通路,一是蛛网膜颗粒投射入颅静脉窦,脑脊液经过脑静脉回到血循环。二是通过脑膜淋巴管吸收,再回到静脉系统。

在这之前,人们已经认识到脑血管腔隙液可以通过类淋巴系统融入脑脊液,然后经过嗅球,嗅神经,筛状板,再经鼻腔黏膜下淋巴管吸收(上图,引自 Juan Taveras AJNR 1984年)。

有人发现,把荧光物质打入小鼠的脑脊液之后,荧光物质首先从 “嗅觉神经 - Olfactory” 和视神经鞘的间隙经筛状板流出,11分钟之后进入颈淋巴管,16分钟后进入颈淋巴结,25分钟之后才进入面部的静脉。提示荧光物质先进入淋巴管然后才流入静脉。

淋巴引流的速度与年龄有关,年纪越大,流速越慢。

在老年小鼠身上重复上述实验时,发现荧光物质28分钟才进入颈部淋巴结,38分钟后才进入面部静脉。

其他脑脊液与脑膜淋巴管的通路也存在。

Kipnis 团队上述这一发现把丹麦学者 Nedergaard 的类淋巴系统与脑膜淋巴管联系在了一起。

你走你的阳光道,我走我的独木桥。

小鼠大概与人不同,小鼠的脑脊液主要通过淋巴引流而进入静脉。在本世纪80年代人们就发现羊和兔子脑中至少50%的脑脊液从淋巴管排出。

从脑淋巴管的功能,人们推测脑脊液-淋巴管的联系可能与脑变性疾病的发生有关。

比如 “阿尔茨海默氏病 - Alzheimer’s Disease” 和 Creutzfeldt-Jakob 病,都出现 “淀粉样蛋白 - Amyloid” 的堆积。在正常情况下,血管间隙液清除15-20%的淀粉样蛋白,直接流入颈淋巴结。

到目前为止,有证据显示脑的类淋巴系统和脑膜的淋巴通路可能与阿尔茨海默氏疾病,脑外伤和蛛网膜下腔出血的脑损伤有关。

法国的 Maxime Gauberti(上图右)团队把阿替普酶打入脑脊液之后,促进了蛛网膜下腔出血动物模型的类淋巴功能,理论上应该降低颅内压,减少脑积水。

我的实验室也发现类淋巴系统可能与新生儿脑出血后的脑积水形成有关。丁研(上图左)博士通过保护新生大鼠脑的类淋巴系统,减少了脑室出血后的脑积水和脑组织损伤,从而改善了神经功能。

明修栈道开静脉,暗度陈仓走淋巴。

最早描述脑脊液现象的是古希腊的 "希波克拉底 - Hippocrates" 和 "盖伦 - Claudius Galen"(公元130-200,见 Galen 一章)。

在希波克拉底和盖伦之后,因为解剖方式的改变,人们直接切掉头颅放血,同时也放掉了脑脊液,所以上千年来没有人注意到人有脑脊液。

第一个详细描述了脑脊液的是瑞典的 Emanuel Swedenborg(1688-1772,见 Swedenborg 一章,上图)。

Swedenborg 是宗教人士,他在人脑中寻找灵魂的时候发现了脑脊液。因为他不是学医的,所以在他死后,他有关脑脊液的文章在1887年才由后人发表。

有意思的是 Swedenborg 把脑脊液称为 “精神淋巴 - Spirituous Lymph”。

这大概是历史上第一次把脑脊液与淋巴循环联系在了一起。

虽然脑脊液-淋巴通道已经研究了150多年了,其与临床疾病的关系尚有待确立(上图)。

有人发现手术切除嗅神经,损毁筛状板后(应该导致脑脊液-淋巴回流障碍),病人并未出现脑积水。推测是脊髓脑脊液与淋巴的连接,可能代偿了筛状板损伤引起的脑脊液-淋巴回流障碍。

但是2000年时有人报道,颅底手术后8%的病人立即出现脑积水,其中一半伴有脑脊液漏,不知是否与损伤脑脊液-淋巴通路有关。

另外嗅球发育不全的人和小鼠时常伴有脑积水。

1979年澳大利亚的神内医生 John W. Prineas(上图)在 “科学 - Science” 杂志上发文提出,“多发性硬化症病人的脑和脊髓中有淋巴管和淋巴组织 - Multiple Sclerosis: Presence of Lymphatic Capillaries and Lymphoid Tissue in the Brain and Spine”。

不知道 Prineas 的方法是否准确,因为后来一直无人能证明这个发现(如上所述,2015年在老鼠上发现脑膜淋巴系统)。

但是 Prineas 的方向并没有错,现在有人推测多发性硬化症与脑淋巴系统的免疫反应有关。

脑脊液与淋巴的关系涉及到免疫反应。在小鼠脑出血(羊血)模型上,颈部深淋巴结释放免疫细胞。把人的血清蛋白打入大鼠的脑脊液中,同样激发颈深淋巴结的免疫反应。

切除颈部深淋巴结之后,“自身免疫性脑脊髓炎 - Autoimmune Encephalomyelitis” 的免疫反应减弱。

那么是否可以说脑脊液-淋巴循环功能障碍导致神经系统疾病?

事出有因,查无实据, "春入眉心两点愁" 。

Schwalbe 早期的研究方向是解剖学,组织学和生理学。他在淋巴系统,神经系统和感官等方面都有重要发现。

1866年博士毕业后 Schwalbe 去波恩大学 Max J. Schultze(1825-1874)实验室做研究时,首次发现了 “味觉器官 - Sense Organs of Taste”- “味蕾 - Taste Buds”,Schwalbe 称之为 Schmeckbecher,后人称之为 Schwalbe Corpuscle。

Schwalbe 的第二个研究方向是淋巴细胞,他在眼中找到多个淋巴管,并证明这些淋巴管与其他的淋巴组织相连。1869年 Schwalbe 发现脑脊液通过淋巴管道而被吸收。

1871年 Schwalbe 发现了小肠壁上的分泌腺体。

以 Schwalbe 命名的解剖结构很多,包括,“Schwalbe 神经核 - Schwalbe Nucleus”,现在称为 “前庭神经核 - Vestibular Nucleus”。“Schwalbe 环 - Schwalbe Ring” 指眼角膜的胶原环状突起,“Schwalbe 线 - Schwalbe Line” 是角膜后的一条解剖线。

其他的还有 Schwalbe Fissure(裂缝),Schwalbe Foramen(孔),Schwalbe Membrane(膜)和 Schwalbe Sheath(鞘)等。

Schwalbe 出版了多本专著,包括一本1881年出版的,非常流行的神经内科学:Lehrbuch der Neurologie(上图)和1886年出版的感觉器官的解剖教科书。

其实,真正使 Schwalbe 功成名就的是有关原始人的研究。

在1880年之后,Schwalbe 用比较解剖学和形态学为工具,主要研究人类学和人类的进化。

1899年,Schwalbe 通过研究史前人的颅骨对 “猿人 - Apes” 进化到 “Neanderthals - 尼安德特人(上图)”,再进化到现代人有重大发现。他力排众议,认为尼安德特人是现代人类的祖先。

因此,Schwalbe 支持人类来源于猿人的进化论。

1901年 Schwalbe 出版了 “尼安德特人的颅骨 - Der Neander Schadel” 一书,1904和1906年他出版了两本 "史前人类 - Prehistory of Mankind" 的书籍。

“唯大英雄能本色,是真名士自风流”。

历史对 Schwalbe 的评价,主要是针对他对史前人研究的成果。

Schwalbe(上图左)出生于 Quelinburg(上图右)的一个医生世家,父亲是 Gastav Ferdinand Schwalbe,他的两个兄弟是 Bernhard Schwalbe 和 Carl Schwalbe。

但是 Schwalbe 生不逢时,两岁时父亲去世,五岁时一场大火把他家的房屋烧成平地,一家人只好投亲奔友,寄人篱下。

长大之后,Schwalbe 决定学医。

Schwalbe 的学医之路似乎同样坎坷。1862到1863年的冬天,他在柏林的 Friedrich-Wilhelms 大学学医,1863年的夏天,他又去了瑞士的苏黎世大学,1863年冬季到1865年他又去了德国波恩的 Rheinischen Friedrich-Wilhelms 大学,1865年底再次回到柏林,并于1866年获得医学博士学位。

如果教育体制僵化,像 Schwalbe 这种学术天才早就被扼杀掉了。

Schwalbe 的毕业论文是 “无性纤毛虫病观察 - Observations Nonnullae de Infusiorum Ciliatorum Structura”。

与当时其他的年轻人一样,Schwalbe 想参军做军医周游世界,他四处求学工作,后来曾作为一名军医助理参加德法战争。

“身如巢燕年年课,心羡游僧处处家”。

1870年 Schwalbe 成为 Halle 大学解剖学的讲师,1871到1873年他成为 Leipzig 大学组织学助理教授,1873到1881年他成为 Jena 大学解剖学教授和解剖研究所的所长(上图)。

Schwalbe 似乎好动,转战多方,四海为家,随后又换了几次工作。1881年他被招聘到 Konigsberg 大学做解剖学教授和解剖研究所所长,1983年又去了 Strasbourg 大学做解剖学教授和解剖研究所所长,直到1914年。

除了在多个学会中任职之外,Schwalbe 同时是几个德语形态和人类学杂志的主编。1899年他创立了一本形态学和人类学杂志。

Schwalbe 与 Clara Sophie Elisabeth 结婚,生一子 Lotto Schwalbe。

生不逢时,死不逢世。

在1914年7月31号 Schwalbe(上图)70岁大寿的前一天,“奥匈帝国的皇子 - Austro-Hungarian Heir to the Throne” Karl Archduke 和他的夫人被暗杀,引发了第一次世界大战,导致 Strasbourg 全城疏散。

在 Schwalbe 70岁大寿的当天德国对俄国宣战,于是 Schwalbe 早上做了生日庆祝,下午就逃离了 Strasbourg 城市。有意思的是当日的报纸还专门发表了一篇评论为 Schwalbe 祝贺生日。

战争使科学产生了国界,科学家们因为国籍不同而相互指责。Schwalbe 也难以再平静地做学问了。

“风也萧萧,雨也萧萧,瘦尽灯花又一宵”。

1916年4月22日的下午,Schwalbe 突然感到呼吸困难,在4月23日的上午因心衰而过世。Schwalbe 的夫人 - Clara 几个月后也在哀伤中撒手人间。

“科学 - Science” 杂志1916年专门发表了一篇纪念文章,指出 Schwalbe 是德国解剖学界最著名的学者之一,他的主要贡献是比较解剖学,尤其是他确立了 “尼安德特人 - Homo Neanderthalensis” 为人类种族独特的一支。

美国佐治亚大学药学与生物医学系的助理教授姚尧(上图)感叹脑膜淋巴系统和脑类淋巴系统的前世今生。

姚教授说,脑淋巴系统在脑脊液循环和脑代谢中起着非常重要的作用,应该与临床神经系统疾病有密切关系,甚至可能是一些神经系统疾病的一个重要发病机制。

其中脑血管的基底膜是脑类淋巴系统的一个重要结构。脑脊液可以沿着基底膜进入到脑实质中,而含有代谢废物的 "间隙液 - Interstitial Fluid" 也可以沿着基底膜离开脑。

姚教授认为基底膜缺陷可能会影响脑脊液/间隙液的流动,进而影响脑类淋巴系统的功能。

与这个假设一致,姚教授在实验中发现,周细胞特异性的 “层粘连蛋白 - Laminin” 缺失小鼠会有基底膜缺陷,并在C57-FVB遗传背景下会产生 “脑积水 - Hydrocephalus”。

“问菩萨为何倒坐,叹众生不肯回头”。

姚教授说,我们可以大胆假设基底膜缺陷对脑类淋巴系统的影响及其在神经系统疾病发病机制中的作用。

重庆市第九人民医院神经内科主任范文辉(上图)教授赞同关注脑淋巴功能。

脑脊液经淋巴通路回到颈静脉(上腔静脉),全身淋巴的3/4经引流淋巴的胸导管上行注入左颈根部静脉角。

范教授说,在脑血管造影中经常发现老年人左侧静脉角闭塞或成网状,不清楚对脑部和全身淋巴回流是否有影响?

神经退行性疾病、神经免疫性疾病,多发性硬化和慢性偏头痛,病因不明,众说纷纭,但有迹象与脑-脊静脉回流及淋巴系统有关。

另外,中医国粹提倡 “活血化瘀”,其中化瘀即是针对静脉及淋巴系统。研究淋巴与静脉循环的关系,也会促进对中医传统理论的认识。

"行到水穷处,坐看云起时"。

范教授指出,未来神经疾病的进展将着力于神经-内分泌-免疫网络研究。

南京东南大学医学院的姚红红(上图)教授对脑类淋巴,淋巴和静脉循环也感触颇多。

姚教授说,长期以来,人们认为中枢神经系统与外周血液/淋巴系统隔绝,是免疫豁免区。然而1960年诺贝尔奖获得者 Peter Medawar(1915-1987)的一个实验,令人惊醒。

首先,Medawar 将供体兔的皮肤移植到同种异体兔(受体兔)的外周组织,引起免疫排斥。然而直接移植到受体兔的中枢神经系统则不造成免疫排斥,支持传统的中枢神经系统 “免疫豁免” 区的理念。

随后 Medawar 又别出心裁,他首先将供体兔的皮肤移植到受体兔的外周组织,在产生免疫反应后,再将同一块皮肤移植到受体兔的中枢神经系统,发现中枢神经系统随即也出现免疫排斥。

姚教授说,机体免疫反应导致中枢神经系统随后得到 “获得性免疫” 能力,从而对皮肤异体移植产生免疫排斥。

"屋漏偏逢连夜雨,船迟又遇打头风"。

姚教授认为,外周的免疫细胞,可能经过淋巴系统与中枢相连,进一步加重脑损伤。因此她的团队在脑卒中模型上研究阻抗炎性细胞侵润来保护脑组织。

南京鼓楼医院神经外科主任杭春华(上图)教授认为,大脑长期被认为是免疫豁免器官,主要是基于血脑屏障和未找到淋巴系统。

其实脑中小胶质细胞具有淋巴细胞的功能,树突状细胞也有免疫功能,他们可以部分地防御和抵制外来侵害。

杭教授说,作为一名神经外科医生,每天与脑脊液打交道,常做脑脊液引流和脑室腹腔分流手术,感觉过多的脑脊液对大脑是个负担,而脑内的 “蓄水池” 有时真的很难对付。

近年来,神经科学的进展,发现了参与脑脊液循环的类淋巴系统,脑膜淋巴系统和水通道蛋白,解开了脑内废物清除途径之谜。为神经系统疾病的病理生理研究提供了新的视角,也为脑血管周围途径的靶向治疗提供了新的理论依据。

杭教授说,脑类淋巴循环的理论为研究蛛网膜下腔出血打开了另一方天地。当大量动脉血进入脑内 “蓄水池” 蛛网膜下腔之后,这些血液成分,如红细胞,白细胞和淋巴细胞,如何被清除,如何被转运,值得我们重新思考。

可以设想,蛛网膜下腔的血液进入脑小动脉间隙,分布在毛细血管周围,引起广泛的微循环障碍。血性脑脊液与脑组织间液通过星状细胞的足突相连,引起水通道蛋白去极化而失去转运功能,导致有害物质无法被清除。

"溪云初起日沉阁,山雨欲来风满楼"。

杭教授指出,在新的理论指导下,临床医生应该加强与基础学科的合作,开展转化医学和临床研究,推动临床神经外科的发展,造福于病人。

对研究脑疾病和卒中的学者们来说,Schwalbe 发现脑脊液与淋巴循环的关系则意义更为重大。

脑脊液,类淋巴系统和淋巴通路(上图),不仅对慢性脑变性疾病有影响,很可能与急性脑损伤,包括脑外伤和蛛网膜下腔出血的预后密切相关。

中国的卒中学者应该首先用临床实验来证明脑脊液,类淋巴系统和淋巴循环在蛛网膜下腔出血和脑缺血中的作用。

看到朋友圈里朋友们对酒 “衣带渐宽终不悔,为伊消得人憔悴” 的情节,想到了 Nedergaard 团队2018年的报道,毎天少量(两杯半)饮酒可以减少脑中小胶质细胞的炎症反应,改善类淋巴循环的功能,有利于脑的健康。

如果酒可能会改善脑脊液,类淋巴系统和淋巴循环,那就送给 Schwalbe 一首宋人苏轼的《行香子》,醉里乾坤大,壶中日月长(上图)。

清夜无尘,月色如银。

酒斟时,须满十分。

浮名浮利,虚苦劳神。

叹隙中驹,石中火,梦中身。

虽抱文章,开口谁亲。

且陶陶,乐尽天真。

几时归去,作个闲人。

对一长琴,一壶酒,一溪云。返回搜狐,查看更多

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