这些药物有可能会形成结石!

原标题:这些药物有可能会形成结石!

一、含药物成分结石

1.蛋白酶抑制剂:

蛋白酶抑制剂可有效治疗HIV感染,目前已知的能够引发泌尿系结石的蛋白酶抑制剂包括茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、安泼那韦、利托那韦及阿扎那韦。茚地那韦结石是近年来最常见的药物性结石,用药过程中的发生率为3%-22%。茚地那韦溶解性差,易于尿液中结晶,并与尿液酸碱度有关。

临床报道当尿pH>6.5时,茚地那韦晶体检出率高达56%,而当尿pH<5.5时,晶体检出率为22%。除用药剂量和尿液酸碱度外,丙肝感染、同服阿昔洛韦或复方磺胺甲恶唑、尿液代谢异常等也是茚地那韦结石形成的风险因素。结石成分分析结果显示茚地那韦尿路结石可以由纯茚地那韦构成,也可由混合性成分构成。纯茚地那韦结石在X线和CT检查均不显影,但B超和IVU检查可提示。大部分茚地那韦结石经保守治疗可排出。

2.氨苯蝶啶:

氨苯蝶啶是一种临床常用的保钾利尿剂。在茚地那韦治疗HIV感染之前,氨苯蝶啶结石是最常见的药物性结石,以往报道该结石占泌尿系结石的0.4%。目前认为氨苯蝶啶结石的形成主要与药物剂量、尿液酸碱度、既往结石病史3个因素有关Fairley等发现氨苯蝶啶晶体多在尿pH<6.0时出现。有结石病史患者该结石的发生率为35%,无结石病史患者的发生率仅为4%。结石成分分析结果显示仅有少数的氨苯蝶啶结石中完全或主要由氨苯蝶啶构成结石的其余成分主要是草酸钙、尿酸及少量氨苯蝶啶。

3.磺胺类药物:

磺胺类药物磺胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑和柳氮磺砒啶能够引发泌尿系结石。磺胺嘧啶是一种临床应用多年的抗生素,目前主要用于艾滋病患者的弓形虫脑病及移植患者的免疫抑制治疗。以往报道该结石占泌尿系结石的0.1%。磺胺嘧啶经肝脏乙酰化形成N-乙酰磺胺嘧啶,由于N-乙酰磺胺嘧啶溶解性差,因此磺胺嘧啶结石的成分基本是N-乙酰磺胺嘧啶。

4. 头孢曲松钠:

头孢曲松钠是一种三代头孢菌素,头孢曲松钠结石易发生于儿童,两项前瞻性调查发现该结石在儿童的发生率分别为7.8%和1.4%。Chutipongtanate和Thongboonkerd。通过体外实验证实头孢曲松阴离子与阳离子钙可在人工尿中结晶。我们既往的研究中通过红外光谱及能谱法证实该结石的成分是头孢曲松钙,该类结石能够导致肾衰竭。由于头孢曲松易与钙形成晶体沉淀,严禁将头孢曲松钠与含钙制剂合用输液。

5.硅酸盐:

动物硅酸盐结石相对常见,人的硅酸盐结石则非常罕见,其主要成分以抗酸剂三硅酸镁多见。近年发现含硅的牛奶增稠剂可导致婴幼儿硅酸盐结石的形成,治疗莱姆病的绒毛钩藤(猫爪草)也可引起该类结石。硅酸盐结石的成分可以完全是非晶态二氧化硅,也可以是还含有草酸钙或磷酸钙的混合性成分。此外,该类结石的蛋白基质含量很高。在鉴定硅酸盐结石时,还需注意区分人为添加的玻璃或沙粒,其成分是晶态二氧化硅。

6.麻黄素和愈创甘油醚:

麻黄素和愈创甘油醚是植物成分提取药,麻黄素常被用作兴奋剂、感冒药和麻醉升压药,愈创甘油醚常用于祛痰、治疗哮喘。Powell等纠报道了麻黄素结石含有麻黄素、去甲麻黄素、伪麻黄碱成分,含该成分的结石比例为0.06%。Pickens等。报道了30例含有愈创甘油醚代谢物.B-(2.甲氧基苯氧基)-乳酸成分的结石,占同期分析结石的0.05%。有肾绞痛发作及麻黄素、愈创甘油醚服药史的患者,应怀疑该药泌尿系结石。

7.环丙沙星:

环丙沙星是第二代喹诺酮类抗生素,临床上环丙沙星结石非常罕见。Chopra等报道了1例环丙沙星结石,结石成分是环丙沙星和尿酸。Thorsteinsson等认为环丙沙星结石具有尿pH依赖性,在pH>7.3时,特别是药物剂量>1 000 mg能够引起晶体尿,而pH<6.8时则很少发生晶体尿。由于环丙沙星结晶与尿pH有关,产尿素酶细菌感染和肾小管酸中毒患者在使用该药时需慎用。

8.抗癫痫药:

苯妥英是一种抗癫痫药物。Kalorin等报道1例苯妥英结石,该结石成分是苯妥英代谢物5-(对苯羟基)-5-苯基乙内酰脲和蛋白基质。非尔氨脂也是一种可引发结石的抗癫痫药物,其结石成分是非尔氨脂心。

9.奈呋胺草酸酯:

奈呋胺草酸酯是一种治疗缺血性脑血管和外周血管疾病的药物,200 mg该药中含有38 mg草酸成分。Retornaz等报道了1例奈呋胺草酸酯引起的结石,结石成分是一水草酸钙。一项研究发现老年人服用奈呋胺草酸酯后一水草酸钙晶体尿比例明显高于对照人群(51%与31%)。由于奈呋胺草酸酯可明显增加尿液草酸排泄,因此对长期使用该药的患者,应鼓励其多饮水,预防草酸钙结石的形成。

二、药物代谢效应结石

1.钙补充剂和维生素D:

由于大部分泌尿系结石属含钙结石,过去通常认为结石患者需要限制含钙的摄入。目前研究结果表明限制钙饮食反而增加结石的发生风险,较高水平的含钙饮食能降低结石的发生风险。多项研究认为钙补充剂既不增加也不降低结石的发生风险。有研究发现服用钙补充剂和维生素D的绝经后妇女发生结石的风险比安慰剂组增高17%。

钙补充剂服用的时间是影响其结石形成的关键因素,钙补充剂不与食物同时服用就不能与肠道中的草酸结合,从而降低尿液中的草酸排泄B。尽管钙补充剂和维生素D与结石发生的关系仍需进一步研究,但对需要钙和维生素D补充的结石患者并不需要限制其治疗,适量的钙和维生素D补充剂,且与食物同时服用似乎更加安全。

2.维生素C:

维生素C是人体必需的微量营养素,人体不能合成维生素C,需要体外摄取,膳食推荐标准是60 mg/d。由于维生素C在体内代谢为草酸,过去认为补充维生素C可能会增加草酸钙成石风险。目前有关维生素C的补充与尿液草酸排泄和pH的关系仍存在争议。Baxmann等发现结石患者补充1 g/d和2 g/d维生素C后,其尿液中的草酸排泄分别增加61%和41%,尿液pH不受影响。

Curhan等旧利通过对既往无结石病史女性患者进行长期问卷式调查,结果显示维生素C剂量对结石发病率无明显影响。总体而言,维生素C与结石发生风险的关系仍需进一步研究。

3.碳酸酐酶抑制剂:

乙酰唑胺、托吡酯、唑尼沙胺均属碳酸酐酶抑制剂,临床上用于治疗青光眼和顽固性癫痫等。碳酸酐酶抑制剂能抑制肾小管碳酸氢盐的重吸收和氢离子的分泌,从而继发性增加构橼酸的重吸收,因此该药治疗患者的尿液pH通常较高,而枸橼酸盐较低,这就易于诱发磷酸钙类结石。

唑尼沙胺是一种新型抗癫痫药,其碳酸酐酶抑制性较弱,仅为乙酰唑胺的1/100—1/200,但唑尼沙胺也能引发泌尿系结石形成。Wroe总结认为唑尼沙胺成石的风险低,美国与欧洲临床试验结果显示I.2%的患者经过8.7年唑尼沙胺治疗会发生结石。

4.呋塞米:

呋塞米是一种强力袢利尿剂,可导致尿钙升高,早产婴儿在长期使用呋塞米治疗后会发生肾钙质沉着和肾结石。药物剂量、尿钙浓度、草酸浓度、尿酸浓度以及婴儿体质量是肾钙质沉着的主要风险因素。呋塞米引发结石的成分可以是草酸钙、磷酸钙或二者混合。Saarela等发现长期呋塞米治疗也会引发足月婴儿发生肾钙质沉着。目前,尚未见呋塞米导致成人肾钙质沉着或肾结石的报道。

5.缓泻药:

缓泻药是临床治疗便秘的一类药物。临床研究结果表明长期使用缓泻药可引发一种尿酸类结石。该类结石的发生机制主要是长期使用缓泻药可导致肠道水分和电解质丢失,体内发生缺水和细胞酸中毒,继而尿量减少和pH明显降低。Kuruma等分析了日本33例尿酸铵结石患者的临床资料,7例单纯尿酸铵结石和5例混合性尿酸铵结石患者有缓泻药滥用史。

6.草酸杆菌敏感性抗生素:

草酸杆菌是寄生于人体结肠、以草酸为唯一能源的共生菌,能降解肠道中的草酸和减少草酸的吸收。近年来,草酸杆菌在结石病发病机制中的作用和潜在的应用前景日益受到关注。研究结果表明草酸杆菌能够显著降低尿液中的草酸水平以及草酸钙结石患者的复发风险。在结石患者和对照人群中,草酸杆菌的发现率与抗生素的使用具有相关性,且一些抗生素对草酸杆菌具有特殊敏感性。这提示抗生素的使用,特别是滥用,可能会通过影响肠道草酸杆菌,继而增加草酸钙结石形成的风险。

7.别嘌呤醇:

别嘌呤醇是一种黄嘌呤脱氢酶抑制剂,能限制次黄嘌呤向尿酸转化,减少尿酸的合成,但该过程中次黄嘌呤和中间物黄嘌呤的浓度也会增加,导致后两者的尿液浓度升高。因黄嘌呤较次黄嘌呤的溶解度低,尿液中黄嘌呤过饱和后就可能形成结石。临床上骨髓增生性疾病和Lesch-Nyhan综合征患者在别嘌呤醇治疗后容易发生黄嘌呤结石,该结石在X线下不显影,CT的衰减值与尿酸结石相似。别嘌呤醇结石的防治措施以水化为主,由于黄嘌呤溶解度受酸碱性影响小,碱化治疗溶石的可能性较小。

综上所述,药物相关结石多是医源性结石,患者均有相关药物用药史,临床医生在问诊时应重视患者的用药史。药物相关结石形成的危险因素既与药物本身特性有关,如药物或其代谢产物溶解性差、药物剂量高、治疗时间长;也与患者的身体情况有关,如患者尿量少、尿pH异常、尿液代谢成石盐异常、既往结石病史等。

临床医生在使用这些药物治疗患者时,需将药物和患者相关的成石危险因素结合考虑。含药物或其代谢产物的结石的影像学检查表现较为特殊,X线下多不显影,需行CT、B超、IVU等检查来判断,但确诊需借助红外光谱结石成分分析等方法。

药物相关结石需以预防为主,其治疗方法包括停用或减量相关药物治疗、水化、调节尿pH等保守治疗以及手术治疗,手术治疗可首选经人体自然腔道尿道进入膀胱、输尿管、肾脏取石的“TMG双镜联合超微创保肾取石”治疗方案。但是,具体方法应视药物相关结石具体情况而定。

来源:山东济南肾病医院结石科

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