搜狐医药 | 关于泽布替尼,不得不讲的故事

原标题:搜狐医药 | 关于泽布替尼,不得不讲的故事

文 / 干玎竹 编 / 袁月

【搜狐健康】“如果把新药泽布替尼比喻为一个孩子的话,王志伟博士是这个孩子的父母,这个孩子他怀了七八年。我在这个孩子要出生的时候参与进来,最后看见这个孩子出生。”北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授作为首席研究者主持了泽布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤患者的2期临床研究,他幽默地比喻,“这孩子一亮相,哭声还挺响,不仅在中国,还吼到海外去了,动静比较大。”

说起这个哭声响亮的孩子,百济神州的研发人员都是笑中带泪。7年时间虽然看起来很长,但只有主创人员知道,药物研发、试验、上市……每天每夜都是争分夺秒。

希望诞生于一次“失败的”试验

为研发新药,百济神州付出了很多。根据医药魔方的数据显示,2018年,百济神州的研发投入是46亿人民币,在中国药企中排名第一,被称为“最烧钱”的中国药企。

无论是从管线、团队阵容或研发费用来看,百济神州都是一家“All in”的创新药生物科技公司。虽然研发投入上压力巨大,但是研发团队的方向却始终清晰坚定。

百济神州全球研究、临床运营和生物统计暨亚太临床开发负责人汪来透露,当时对靶点的选择有两大原则。首先,这个靶点在概念验证上,已经有了明确的数据支持,但市场上不一定已经有了药物;其次,科学家们要对靶点及化合物有充分了解,知道哪些方面可以做出差异化,具备做出“best-in-class”的潜质。

基于这两大原则,百济神州快速启动了多个项目,并很快收获了积极的成果。

2012年7月,BTK抑制剂的开发正式立项。之所以选择BTK,也是经过了研究人员们的深思熟虑。现有的BTK抑制剂在选择性与吸收性上是两个有待提高的环节。

“立项时我们的目标就很明确,一定要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。”泽布替尼的主要发明人之一、百济神州化学研发负责人王志伟博士介绍。

目标虽然明确了,实现起来却相当困难。有统计表明,做一个新药研发,花销大概是20亿美元,时间可能需要12—15年,这还只是平均数字。

“我们做了上千个化合物。有一天我们在继续做化合物的时候,一个同事反映,某个化合物非常不稳定,很难做。好像看到了,但分离不出来,然后就变乱了,变得复杂,不再是单一产物了。”

王志伟说,研究者不能放弃任何一个“所谓的”失败的试验,总要从失败的试验当中总结出一些有用的信息。

团队继续研究发现,原来这个化合物中有一个双键是不稳定的。把这个双键还原后,产物就单一了。就是这么一件小小的事情,提供了宝贵的试验线索,最终团队发现了泽布替尼分子,也就是编号为BGB-3111的化合物。这个代号表示:它是百济神州成立之后,做出的第3111个化合物。

泽布替尼的分子结构式

癌症患者在跟命运赛跑,抗癌药研发者在跟试验时间赛跑

在常规的新药研发中,科学家会先把癌症接种在小鼠身上,再喂给小鼠不同的化合物,观察肿瘤是否能得到抑制乃至消失。这个过程从实验动物的准备,到肿瘤的生长与测量,至少也需要1到2个月的时间。

百济神州的科学家们使用了一种更快的方法。由于BTK抑制剂需要和靶点共价结合,研究人员们决定使用「抗体技术」,直接分析有多少靶点尚未被化合物所占领。

这样一来,通常需要耗时几个月的工作,可以缩短到天——给小鼠喂食化合物后,等待4-8个小时,就可以抽血进行靶点占有率的检测。

在新型测试技术的协助下,研究人员们快速缩小了筛选的范围。从最初合成的500多个化合物,到进入药效动力学实验的10多个化合物,再到药效试验确定的5-6个化合物,再到基于成药性、剂型、以及物理性质等特性选定的最终候选分子,百济神州只花了5个月的时间。而这个幸运的化合物,就是BGB-3111。

纯中国临床试验数据,通过美国FDA现场核查

BGB-3111的成功筛选,只是一个开端。接下来,它要面对的是最为关键的考验——临床试验。据估计,一款新药在临床试验中的失败概率,可能高达90%。

在临床试验的推进上,百济神州没有任何犹豫。递交专利之后,百济神州迅速完成了制剂研发方面的工作。2014年5月,百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。当年7月,第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世。2014年8月,BGB-3111在澳大利亚完成了首名患者的给药。此时,距离百济神州对BTK抑制剂的立项,仅过去了2年零1个月。

“2016年美国血液病学会(ASH)的年会上,我刚听完澳大利亚研究者关于泽布替尼一期试验口头汇报。汪博士请我吃饭,会场的中午,请我吃了一块炸鱼。”朱军教授回忆跟泽布替尼的“缘起”。

2016年7月,泽布替尼在朱军教授的主导下中国进入临床。2017年1月,全球3期注册性临床试验启动。截至目前,百济神州正在全球范围对泽布替尼开展20项临床研究,包括9项注册性或有望实现注册的临床试验,已经治疗超过了1600名患者。同时,泽布替尼正在针对华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究,这也是我国首个与外资药企研发产品开展直接头(正)对(面)头(刚)研究的本土新药。

泽布替尼在套细胞淋巴瘤中的治疗效果

根据FDA此前发布的新闻稿,泽布替尼获批基于两项临床试验的有效性数据。其中最主要的一项研究是“泽布替尼用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的多中心II期临床试验BGB-3111-206”。该项研究全部在中国进行。(clinicaltrials.gov登记号:NCT03206970;中国临床试验登记号:CTR20160888 )

此前,美国FDA肿瘤卓越中心(Oncology Center of Excellence)主任Richard Pazdur就曾公开表示,“如果数据质量好,FDA会接受仅基于中国临床试验数据的上市申请。”

百济神州公司递交美国上市申请后,美国FDA非常重视,组织了专家团专门来中国的临床基地核查试验数据。

专家团挑选河南省肿瘤医院作为首家现场核查单位。河南省肿瘤医院宋永平教授跟搜狐健康记者分享了自己接受核查时的感受。“专家组周一来到医院,周四完成了工作。专家们通过听汇报、调研材料、审查病例、审核药物使用等环节,全方位评估了本次临床研究的试验质量。专家核查得非常详细、认真,每一份入组病历都仔细查看,主要关注患者是否符合入组条件、用药前后的影像学资料对比、药物使用情况、不良情况汇报等。最终他们的核查结论是:零缺陷。”

朱军教授表示:“近年来,我国淋巴瘤的临床治疗和药物研发步入快速发展的时期。曾经,我们只能期待国外的新药进入中国,如今情况发生了极大改变。作为临床肿瘤医生,能够参与并见证本土自主研发的新药首次在FDA获准上市,我非常欣慰。这代表着我国的创新能力和研究水平得到国际上的肯定,我们不仅能为中国患者研发新药,也能让更多国家的患者受益,为世界提供中国的治疗方案,我为这样的进步感到由衷自豪。”

泽布替尼将打破我国抗癌原研药主要依靠进口的状况

“零的突破”不仅对国内外患者是好事,对中国医药产业也有着一定的积极意义。百济神州中国区总经理兼总裁吴晓斌博士告诉搜狐健康,自从2015年国家药政改革,带给创新药翻天覆地的政策良好环境,百济神州三年前加入ICH,打通了中国和世界上的数据交换,不重复做很多实验的数据。加之近年来持续药品审批制度改革、医保支付方式改革,为本土新药出海取得历史性突破奠定了基础。

就商业愿景而言,吴晓斌谈到,美国的商业团队已经建设完毕,培训完毕,美国患者估计今年年内就会用到这款药。

而中国患者还要等多久呢?百济神州高级副总裁闫小军透露,目前看需要明年上半年才获批,但是我们期待在国内能尽早获批。

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