将艾滋病和白血病一起治愈?“柏林病人”的神话说明,疾病面前,人更强悍

原标题:将艾滋病和白血病一起治愈?“柏林病人”的神话说明,疾病面前,人更强悍

世界历史上所有爆发的传染病,一开始均给公众带来恐慌,给政府带来紧张,给学者们带来好奇,并由此造就出伟大的科学家,产生出伟大的科学发现、科学发明及科学创新。

艾滋病也不例外。

1981年,加州大学洛杉矶分校医学院的医生发现了4例患严重肺部感染的病人。这种名为肺孢子虫的霉菌感染,仅见于严重免疫缺陷,或极度免疫抑制的病人。而且,这4位病人均为同性恋。因此,在这组“病例串”报告刊登在医学界权威杂志《新英格兰医学杂志》后,医学界将这个不明原因的疾病命名为“同性恋免疫缺陷综合征”。但在一年内,接受输血治疗的血友病病人、异性传染及母婴传染的病例相继产生,医学界遂将此病的名称更改为人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS),中文简称为艾滋病。

那时,艾滋病患者的死亡率几乎100%,没有地方肯收治患艾滋病的患者,甚至患者家人也恐惧地远离,病人没有任何尊严可言。很多国家对AIDS高发地区发出了旅游警示及禁令,疫区的国际贸易及交往停滞。当时,AIDS的致病原因及传播途径都不明确,人们处于惊恐状态,避免握手、戴口罩、关闭公共游泳池的行动席卷欧美。

人类免疫功能

的“沦陷”

科学家们开始推测,导致疾病的罪魁应该是一种病毒,而人类免疫功能的“沦陷”应该是从血液系统起步的。因此,科学家们开始联想到一个可以导致白血病的病毒HTLV。

西诺西是法国巴斯德研究所的细胞培养高手。1983年,西诺西按常规将艾滋病病人的淋巴细胞从淋巴结中分离,放入含有培养液的培养皿内,置于37度培养箱内。若按HTLV的培养经验,两个月后,培养皿内的淋巴细胞会因致癌基因启动而疯长,上清液可检测出逆转录酶。

西诺西没有常规等到两个月再观察检测,而是每隔一周观察一次。在第二周,一个异常的现象发生了,培养皿中的淋巴细胞开始死亡,同HTLV完全相反。她马上迅速分离健康人的淋巴细胞,并将其加入到培养皿中,相当于给未知病毒添加了“食物”。又过了两周,她从上清液中检测出了逆转录酶,证明了逆转录病毒的存在。同时,在电子显微镜专家的配合下,西诺西从淋巴细胞中发现了一种全新的病毒。这个研究成果发表在《科学》杂志上,从而奠定了未来的诺贝尔奖。1986年,这一病毒被命名为“人类免疫缺陷病毒”,英文简称为HIV。

从非洲走向全世界

研究显示,HIV的前身是寄生于客麦隆大猩猩及非洲绿猴身上的SIV病毒。这种病毒较温和,能减弱大猩猩的免疫力,但不致命。非洲部落民族捕食大猩猩,SIV跳跃到人类,演变为致命的HIV。基因研究显示,第一个人类感染的病例可追溯到1900年,随着象牙及橡胶交易,于1920年蔓延至刚果首都金沙萨。20世纪60年代,HIV才随着移民顺着新建的铁路走出刚果,逐渐蔓延到全非洲及至全世界。

HIV进入血液,结合CD4淋巴细胞表面的CD4及CCR5受体,进入细胞。这种被称为“T辅助细胞(T-help)”的CD-4淋巴细胞亚群,是识别病毒的第一道防线。HIV还可进入巨噬细胞、肠、阴道黏膜细胞,可侵犯包括大脑在内的几乎所有器官。

HIV可通过输血、性交、接吻的唾液和哺乳传播。因为HIV是RNA病毒,属于逆转录病毒,极不稳定,极易变异,躲避治疗,这也是单一药物无法控制它的原因。同时,它破坏的是我们抵抗病毒的免疫系统,让机体无力反击。在感染HIV后急性发病时,其表现如同重感冒,很容易被忽视。HIV可沉睡于我们的细胞中,进入静止期,可潜伏7年~10年。此时,抗病毒治疗对其无效,无法被清除。它可整合于细胞的DNA中,相当于我们自己的细胞变成了敌人,伺机大量复制,摧毁免疫系统,形成艾滋病。

在抗逆转录病毒治疗发明之前,艾滋病患者的寿命仅有3年。至今,仍有近3700万人被HIV感染。美国的卫生部长曾宣布美国可在3年内生产出疫苗,预防艾滋病。小布什也曾通过开展“节欲”来预防及控制艾滋病,结果全都一一失败。

1995年,纽约艾伦·戴孟德艾滋病研究中心的华裔科学家何大一,借鉴治疗结核病及白血病的经验,提出了“更早更狠”的艾滋病联合治疗理念,即“鸡尾酒疗法”——联合三种以上的药物,实施抗逆转录病毒治疗,即“ART”,开创了抵抗HIV耐药的新纪元。他也因此成为1996年《时代周刊》的年度风云人物,荣登杂志封面。“鸡尾酒疗法”的普及应用,使艾滋病患者早亡的趋势在2004年得到逆转,寿命显著延长,预期寿命直追一般人群。

“柏林病人”的神话

HIV很狡猾,它完美地运用着达尔文的进化论,躲避着我们的免疫系统,耐受着药物的打击,剩下的是那些“强悍”的适应者。1996年,纽约的科学家发现这样一些同性恋者,他们的伙伴相继染病并辞世,而他们却未被感染HIV。基因分析显示,这群人先天具有一种基因缺陷,他们的CCR-5基因缺少32个碱基(又称CCR-5△32),因而导致细胞膜外的CCR-5受体断臂。HIV要进入细胞,需要同时结合细胞膜上的CD4受体及CCR-5受体,否则无法进入细胞。这群病人的基因缺陷,保护了他们不受HIV威胁。这篇文章发表在《科学》杂志上。

远在德国,吉罗·胡特(Gero Hütter)正在柏林洪堡大学医学院读三年级,他碰巧读到《科学》杂志的这篇文章,于是冒出了一个念头:毕业后当血液科医生、找到患艾滋病的白血病病人、给他实施CCR-5△32基因的骨髓移植、将艾滋病和白血病一起治愈。

10年后,胡特(上图右侧)如愿在德国柏林大学医学院成为一名血液科主治医生。一天,一个特殊的病人出现了。

他叫布朗,1995年罹患艾滋病,自1996年开始接受ART疗法后,病情平稳。2006年,在柏林教英语的布朗又不幸罹患急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia),这两种恶魔的叠加,相当于被判了死刑。布朗到柏林大学医学院求医,开始接受ART及抗肿瘤的联合化疗。但是,艾滋病及白血病的病情不断加重,布朗正走向死亡。他已经没有了任何常规治疗的选择。

合适的时间、合适的地点、合适的人物,机会钟爱着有准备的胡特医生。他通过世界最好的骨髓库,他找到了双基因的CCR-5△32骨髓供体。

随着移植骨髓在布朗的体内“种植、生长、繁殖”,布朗的艾滋病及白血病都得到了缓解,他停用了ART。血液检查、肠道及大脑活检结果证明,布朗体内的HIV被清除了。4年后,第一个被治愈的艾滋病患者诞生。2009年,胡特将布朗的病例报告发表在《新英格兰医学杂志》上,布朗从此被世界称为“柏林病人”。他标志着人类可治愈艾滋病,HIV不是不可战胜。

屡战屡败,屡败屡战

在与艾滋病病毒的较量中,人类可谓是屡战屡败,屡败屡战。在“柏林病人”的启示下,科学家不断尝试,再创奇迹。

2014年3月,Tebas在《新英格兰医学杂志》报道了首个基因治疗艾滋病的临床研究结果。Tebas团队将艾滋病患者未感染HIV的淋巴细胞取出,利用基因剪刀(Zinc finger酶)将CCR-5△32基因切除,再回输给艾滋病患者,希望这些修饰过的淋巴细胞成为病毒不侵的“战士”,在体内与HIV抗争。一期临床试验的结果让人兴奋,12个病人中,CD4淋巴细胞数量均有增多,一半病人的HIV计数下降,其中一个病人的HIV被清除。

2019年9月,解放军307医院的陈虎团队在《新英格兰医学杂志》报道了一例接受新型基因剪刀(CRISPR)修饰造血干细胞移植成功病例。同“柏林病人”一样,接受治疗的27岁病人同时罹患白血病和艾滋病,陈虎团队利用CRIPR基因修饰技术,将健康供体骨髓造血干细胞的CCR-5基因“敲除”,对病人体实施骨髓移植。经19个月观察,病人的白血病处于缓解状态,5%的CD-4淋巴细胞为CCR-5缺失的细胞。

目前,科学研究的重点领域有:研发高效的HIV疫苗、诱导治疗性抗HIV抗体、保护及扩增抗HIV免疫细胞(CD8)、扩展基于CCR-5的基因治疗及药物研发、开发长效的ART药物、探索激活沉睡病毒的途径、寻找根治及治愈AIDS的方法等。

全世界在行动

2015年,世界卫生组织更新了治疗HIV及AIDS的指南,基于循证医学的证据及人权的原则,提出对所有HIV阳性的人群,无论是成人、少年、儿童、婴儿实施ART治疗。对HIV阳性的孕妇实施治疗,预防母婴HIV传染,并将治疗延续到哺乳期及终生。

经过30年的努力,艾滋病患者的预期寿命延长了近20年。如今,接受治疗的20岁HIV携带者及AIDS病人,寿命可达60岁~65岁。

联合国设定了2020目标:90%的HIV携带者得到筛查诊断,其中90%接受ART治疗,90%HIV携带者得到达标控制(每毫升血中HIV复制数量小于200,或达到阴性),即90:90:90。2030终极目标是95:95:95,将世界每年新感染HIV人群降至20万以下,终止艾滋病流行。

为了实现2020及2030目标,各国需要加强HIV传播的预防,在按照新的UNAIDS指南的前提下,还要消除对边缘群体,如同性恋、吸毒者、性工作者及变性者所有的歧视,鼓励他们接受HIV筛查,及时接受ART治疗。加强青少年的疾病知识普及,以及性健康教育,提供预防HIV传播的指导及工具。

联合国秘书长潘基文说过,艾滋病改变了世界。同时,艾滋病也改变了整个科学研究。从人类面对及征服艾滋病的过程中,人类诠释了艾滋病的自然规律。在科学发现的基础上,科学家们发明了一系列治疗方法,改变了HIV的自然致病规律,控制住了疾病。

文:肖飞

编辑:余运西

校对:栾兆琳

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