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一位35岁的工程师，境外旅行回国后，身上长出奇痒难忍、边界清晰的红斑。起初他以为只是普通皮炎或湿疹，自行购买药膏外涂，不料症状没有好转，瘙痒持续加重，红斑范围也不断扩大。他随即前往厦门大学附属第一医院就诊，医生结合真菌培养、基因组测序等多项检测排查，最终确诊，这是由新兴耐药皮肤癣菌——印度毛癣菌（Trichophyton indotineae）引发的皮肤感染。
近日，迪安诊断感染技术平台联合厦门大学附属第一医院，针对福建地区分离的3株印度毛癣菌临床菌株（TI01、TI02、TI03），完成平均覆盖度1300×的全基因组测序与多维联合分析。本次研究依托院企双方优势协同推进，共同开展菌株采集、基因组解析与耐药关联分析，相关成果已刊发于国际期刊Microbial Genomics（IF: 4.5，JCR Q1）。
研究背景
图1：印度毛癣菌的临床表现及真菌形态学特征
你或许从未听过“印度毛癣菌”这个名字，但由它引发的顽固性体癣和股癣，正成为令皮肤科医生频频棘手的临床难题。
自2021年前后在印度被首次确认以来，这种新兴皮肤癣菌借助国际旅行与贸易的“东风”，在短短几年内迅速席卷亚洲、欧洲和北美[1-3]，演变成了一场全球性的公共卫生危机。在我国，继2022年首次确诊输入性病例之后[4]，东部地区也陆续监测到了区域性的克隆聚集传播[5]。
核心研究结果
研究人员在厦门大学附属第一医院共获取3株临床分离株：TI01源自具有境外旅居史的35岁男性工程师，TI02来自45岁本地女性，TI03取自57岁本地退休女性。
经皮屑钙荧光白染色镜检观察到有隔真菌菌丝。标本接种于沙保罗琼脂培养基并在27℃环境中培养1周后，可见淡黄色、边缘不整的粉末状菌落；镜下可见大量沿菌丝分布或呈葡萄串样排列的单细胞球形孢子及螺旋菌丝。
01
3株印度毛癣菌菌株的进化与耐药谱分析
为评估本研究临床菌株在全球印度毛癣菌多样性中的基因组学关系，研究纳入全球公开的印度毛癣菌菌株并构建了基于57株菌的最大似然基因组进化树（图2）。
图2：57株全球菌株基因组进化树与耐药谱分析
聚类结果显示，3株福建菌株分属两个不同的基因组分支（Group II和Group IV），TI01属于Group IV，TI02与TI03同属Group II，与此前江苏地区菌株的Group III不同，提示中国境内的印度毛癣菌遗传多样性可能比想象中更丰富。
02
印度毛癣菌基因组的双轨耐药机制
基于全基因组的耐药表型关联研究，揭示印度毛癣菌对抗两类抗真菌药，呈现出完全不同的“战术路线”：
对抗唑类药物（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）——靠“扩军”
菌株的CYP51B基因拷贝数越多（CNV扩增），对应的药物最低抑菌浓度（MIC）就越高，相当于真菌靠增加靶点数量 “以量取胜”。从TI01到TI03，菌株中的CYP51B拷贝数逐步升高（log₂拷贝比从−0.90升至3.10），唑类药物的MIC也随之阶梯式攀升。为阐明其遗传基础，研究者们用平台匹配的单拷贝菌株TI01为基线、β‑2‑微管蛋白基因（TUB2）为内参，经全基因组平均深度归一化后用相对序列深度评估CYP51B扩增情况（图3a）。
图3：TUB2与CYP51B基因的高分辨率基因拷贝数变异（CNV）图谱
对抗特比萘芬——靠“换锁”
全基因组关联分析（GWAS）锁定菌株中SQLE基因的p.Phe397Leu突变是特比萘芬耐药最显著的决定因素（P=5.88×10⁻⁸，图4）。结构建模显示，这个突变会让特比萘芬原本结合的疏水“口袋”塌陷，药物无法结合。它就像一个“开关”，一旦发生，即意味着高水平耐药。
图4：印度毛癣菌的SQLE基因突变与特比萘芬耐药表型关联分析曼哈顿图
03
建立“基因拷贝数-耐药程度”的
定量预测模型
该研究中，科研人员基于R语言的最小二乘法lm 函数，把53株全球菌株的“CYP51B基因拷贝数（CNV）”和“药物最低抑菌浓度（MIC）”放在一起，构建了一条直观的线性回归预测线。
结果发现：印度毛癣菌的CYP51B基因拷贝数越多，对四种常见唑类药物（氟康唑、伏康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）的耐药性就呈直线上升的显著正相关。菌株的基因拷贝数升高后，药物靶点的表达量可能越高，常规剂量药物更难抑制真菌。借助这个训练模型，研究团队预测了TI01、TI02、TI03这三个临床分离株的耐药数值，并与实验室的实际测量结果进行了良好印证。
图5：CYP51B拷贝数变异及其与唑类耐药的相关性
目前，国际上尚无针对印度毛癣菌的官方临床折点（CLSI/EUCAST），研究者们把CYP51B扩增与耐药之间进行关联，从“定性观察”推进到了“定量预测”，为难治性皮肤癣菌病的个体化、精准化用药争取宝贵时间。
传统的真菌培养以及后续的药敏实验往往需要2-3周，等待周期较长，而基于基因组的耐药预测有望大幅缩短这一周期。本研究中搭建的基因拷贝数与耐药程度定量预测模型，可基于基因组测序数据，依靠CYP51B扩增水平预判菌株对4种唑类药物的耐药强弱。简单来讲，借助基因检测提前预估真菌耐药情况，可以帮助医生快速制定个体化用药方案，减少反复试药带来的困扰，缓解患者长期瘙痒、皮损迁延难愈的痛苦。同时该方法也可用于菌株耐药监测，追踪这种跨国传播真菌的流行趋势，为公共卫生防控提供更多参考。
发现这一关联，也为临床防控提供思路：有境外旅居史、普通抗真菌药膏久治不愈的体癣患者，需高度警惕该耐药菌株，避免盲目长期经验用药；确诊后及时选用合适方案，缩短带菌时间，减少菌株在社区传播。
参考文献
[1] Takeuchi S, Ishikura Y, Takahara M, et al. The first Japanese case of intractable tinea corporis caused by Trichophyton indotineae. J Dermatol. 2025;52:e240-e41.
[2] Uhrlass S, Verma S B, Graser Y, et al. Trichophyton indotineae-An Emerging Pathogen Causing Recalcitrant Dermatophytoses in India and Worldwide-A Multidimensional Perspective. J Fungi (Basel). 2022;8.
[3] Abdolrasouli A, Barton R C, Borman A M. Spread of Antifungal-Resistant Trichophyton indotineae, United Kingdom, 2017-2024. Emerg Infect Dis. 2025;31:192-94.
[4] Kong X, Song G, Mei H, et al. The Domestic Isolation of Terbinafine- and Itraconazole-Resistant Trichophyton indotineae in Chinese Mainland. Mycopathologia. 2023;188:383-93.
通讯员：毛莹返回搜狐，查看更多