药剂学丨片剂

口腔贴片系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。

咀嚼片系指于口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。咀嚼片口感、外观均应良好，一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。咀嚼片的硬度应适宜。因常加入蔗糖、薄荷油等甜味剂及食用香料调整口味，较适合于小儿服用。另外，崩解困难的药物制成咀嚼片还可加速崩解和吸收。

分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片应进行溶出度和分解均匀性检查。

可溶片系指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。可供外用、含漱等用，如复方硼砂漱口片等。

泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。因为泡腾片崩解时产生气泡，其现象比较直观有趣，所以非常适合于儿童使用，同时也比较适用于那些直接吞服药片有困难的病人。

阴道片与阴道泡腾片系指置于阴道内应用的片剂。阴道片和阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，可借助器具将阴道片送人阴道。阴道片为普通片，在阴道内应易融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。

缓释片系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂，如非洛地平缓释片等。

控释片系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的片剂，如硫酸吗啡控释片等。

肠溶片系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。　　

（二）片剂的质量要求

根据药典附录“制剂通则”的规定，片剂的质量要求主要有以下几个方面：

①硬度适中；

②色泽均匀，外观光洁；

③符合重量差异的要求，含量准确；

④符合崩解度或溶出度的要求；

⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；

⑥符合有关卫生学的要求。

片剂的常用辅料

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辅料：除主药外处方中一切附加剂均称为辅料。按其作用分成四大类：填充剂或稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂。

一、填充剂或稀释剂

1.填充剂的作用：增加片剂的重量或体积，有利于成型和分剂量。

①淀粉：比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。

②糖粉：糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后面成的白色粉末，其优点在于黏合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

③糊精：是淀粉水解中间产物的总称。习惯上亦称其为为高糊（高黏度糊精），即具有较强的黏结性， 很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。

④乳糖：是一种优良的片剂填充剂，，价格较贵，在国内应用的不多。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

⑤可压性淀粉：本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干黏合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。

⑥微晶纤维素（MCC）：微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的“干黏合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel。

⑦无机盐类：主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用。

⑧甘露醇：呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

【精要速记】粉末直接压片：乳糖，可压性淀粉，微晶纤维素

【考点提示】重点记忆：名称，用途，突出性质

二、黏合剂1adhesives）和润湿剂（moisteningagents）

某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体就称为润湿剂；

某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其黏合起来，这时所加入的黏性物质就称为黏合剂。

因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将润湿剂和黏合剂总称为结合剂。

①蒸馏水：蒸馏水是一种润湿剂。应用时，由于物料往往对水的吸收较快，因此较易发生润湿不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替，以克服上述不足。

②乙醇：乙醇也是一种润湿剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的黏性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%～70%。

③淀粉浆：淀粉浆是片剂中最常用的黏合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。所谓糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象（玉米淀粉完全糊化的温度是77℃）。糊化后，淀粉的黏度急剧增大，从而可以作为片剂的黏合剂使用。

④羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：CMC-Na是纤维素的羧甲基醚化物。用作黏合剂的浓度一般为1%～2%，其黏性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

⑤羟丙基纤维素（HPC）：HPC是纤维素的羟丙基醚化物，本品既可做湿法制粒的黏合剂，也可作为粉末直接压片的黏合剂。

⑥甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）：二者分别是纤维素的甲基或乙基醚化物。

⑦羟丙基甲基纤维素（HPMC）：这是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为黏性溶液，故亦常用其2%～5%的溶液作为黏合剂使用。

⑧其他黏合剂：5%～20%的明胶溶液、50%～70%的蔗糖溶液、3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可压性很差的药物。

三、崩解剂（disintegrants）

崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。

①干淀粉：是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差。在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。

所谓外加法，就是将淀粉置于100℃～105℃条件下于燥1小时，压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；

内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。

显然，内加一部分淀粉、然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部、又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。

②羧甲基淀粉钠（CMS-Na）：是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶黏作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名为“Primoje1”）。

③低取代羟丙基纤维素（L-HPC）：这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量。

④交联聚乙烯比咯烷酮（PVPP）：是白色、流动性良好的粉末；崩解性能十分优越。

⑤交联羧甲基纤维素钠（CCNa）：是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水。

⑥泡腾崩解剂：泡腾崩解剂是一种专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢钠与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。

四、润滑剂（1ubricants）

在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念。是助流剂、抗黏剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：

①助流剂是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；

②抗黏剂是防止原辅料黏着于冲头表面的物质；

③润滑剂（狭义）是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。

①硬脂酸镁：硬脂酸镁为疏水性润滑剂，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。另外，本品不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

②微粉硅胶：本品为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。

③滑石粉：滑石粉主要作为助流剂使用。

④氢化植物油：本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。

⑤聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁：二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用易溶于水的聚乙二醇4000和6000；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。

片剂的制备工艺

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片剂的制备工艺主要包括：

粉碎→ 过筛 → 混合 → 制粒 → 干燥 → 压片

片剂制备的两个重要前提条件，用于压片的物料（颗粒或粉末）应该具有良好的流动性和可压性。

可压性是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型。

在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性。

一、湿法制粒压片

本法可以较好地解决粉末流动性差、可压性差的问题，这里按照制软材、制粒、干燥、整粒、压片的生产工艺流程分别加以介绍。

（一）制软材

将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或黏合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。

黏合剂的用量与原料的理化性质及黏合剂本身的黏度皆有关。一般情况下，黏合剂的用量多、湿混的强度大、时间长，将使制得的颗粒密度较大或硬度较大。

在国内目前的生产实际中，多凭生产操作者的经验来掌握软材的干湿程度，即：轻握成团，轻压即散。

（二）制粒

最简单、最直观的办法，就是将软材用手工或机械的方法挤压通过筛网，例如用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒。

目前市售的筛网有尼龙筛网、镀锌筛网和不锈钢筛网，可根据生产的实际需求加以选择。一般地说，尼龙筛网不会影响药物的稳定性。

（1）流化沸腾制粒法：亦称为“一步制粒法”——物料的混合、黏结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。

（2）喷雾干燥制粒法：该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成合固体量约为50%～60%的混合浆状物，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，在喷雾干燥器的热空气流中雾化成大小适宜的液滴，热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球形的颗粒并落入干燥器的底部。

（3）高速搅拌制粒：这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成，机内设有双速搅拌桨和双速切（粉）碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾，然后加入黏合剂溶液，在连续不断的搅拌下，黏合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中，这些（被润滑的）粉末再相互黏结起来而形成稍大一些的颗粒，再经高速旋转的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。

（三）湿颗粒的干燥

1.干燥的概念和方法

干燥概念：干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程。

干燥方法：

①按操作方式，可分类为连续式干燥和间歇式干燥；

②按操作压力，可分类为减压干燥和常压干燥；

③按热量传递方式，可分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。

干燥设备：

（1）常压箱式干燥

干燥速度过快时，很容易造成外壳干而颗粒内部残留水分过多的“虚假干燥”现象，给下一步的制片工艺带来不利影响，有时也会造成可溶性成分在颗粒之间发生“迁移”而影响片剂的含量均匀度。

（2）流化床干燥

流化干燥法效率高，速度快，时间短，对某些热敏感物料亦可采用，操作方便，劳动强度小，自动化程度高，所得产品干湿程度均匀，流动性良好。与箱式干燥相比，由于在干燥过程中颗粒上下翻腾，互相并不紧密接触，所以一般不会发生可溶性成分的“迁移”现象，片剂的含量均匀度较好。

（3）喷雾干燥

喷雾干燥的蒸发面积大、干燥时间非常短（数秒至数十秒），温度一般为50℃左右，对热敏物料及无菌操作时较适合。干燥的制品多为松脆的颗粒，溶解性好。

（4）红外干燥

红外干燥是利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料直接照射加热的一种干燥方式。红外线干燥时，由于物料表面和内部的物料分子同时吸收红外线，故受热均匀、干燥快、质量好。缺点是电能消耗大。

（5）微波干燥

微波干燥器加热迅速、均匀、干燥速度快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；微波操作控制灵敏、操作方便。缺点是成本高，对有些物料的稳定性有影响。因此常用于避免物料表面温度过高或防止主药在干燥过程中的迁移时使用。

（6）冷冻干燥

是利用固体冰升华去除水分的干燥方法，详见第八章注射剂的有关内容。

2.干燥的基本原理及影响因素

（1）干燥的基本原理

当物料表面产生的水蒸气压大于热空气中的水蒸气分压时，物料表面的水蒸气必然扩散到热空气中，在热空气不断地把热能传递给湿物料的同时，湿物料的水分不断地气化并扩散至热空气并由热空气带走，而物料内部的湿分又源源不断地以液态或气态扩散到物料表面。这样就使湿物料中的湿分不断减少而达到干燥的效果。

显然，干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸气分压pw大于干燥介质（热空气）的水蒸气分压p，即pw-p>0；如果pw-p=0，表示干燥介质与物料中水蒸气达到平衡，干燥即行停止；如果pw-p＜0，物料不仅不能干燥反而吸潮。

（2）物料中水分的性质

①平衡水与自由水：根据物料中所含水分能否被干燥除去，可划分平衡水和自由水。

平衡水系指在一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料中所含的水分称平衡水，是干燥除不去的水分；

自由水系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水称为自由水分，也称为游离水，是在干燥过程中能除去的水分。

各种物料的平衡水量随空气中相对湿度（RH）的增加而增大。

②结合水分与非结合水分：

结合水分系指主要以物理化学方式与物料结合的水分，它与物料的结合力较强，干燥速度缓慢。结合水分包括动植物物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中水分、可溶性固体溶液中的水分等。

非结合水分系指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快。

（3）干燥速率及其影响因素

1）干燥速率：是指单位时间、单位干燥面积上被干燥物料所能汽化的水分量，即水分量减少值。　

2）干燥速率曲线：物料含水量随时间变化的干燥曲线。主要分为恒速干燥段与降速干燥段。

3）影响干燥速率因素　

在恒速干燥阶段，物料中水分含量较多，物料表面的水分气化并扩散到空气中时，物料内部的水分及时补充到表面，保持充分润湿的表面状态，因此物料表面的水分气化过程完全与纯水的气化情况相同，此时的干燥速率主要受物料外部条件的影响，取决于水分在物料表面的气化速率，其强化途径有：①提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压p），以提高传热和传质的推动力；②改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力。

在降速干燥阶段，当水分含量低于X0之后，物料内部水分向表面的移动已不能及时补充表面水分的气化，因此随着干燥过程的进行，物料表面逐渐变干，温度上升，物料表面的水蒸气压低于恒速段时的水蒸气压，因而传质推动力（pw-p）下降，干燥速率也降低，其速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定，内部水分的扩散速率主要取决于物料本身的结构、形状、大小等。其强化途径有：①提高物料的温度；②改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。而改变空气的状态及流速对干燥的影响不大。

（四）整粒与总混

整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合筒内进行“总混”。如果处方中有挥发油类物质，可先从于颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；

如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀，常将主药溶于乙醇喷洒在于颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。

（五）压片

1.片重的计算

（1）按主药含量计算片重

药物制成干颗粒时，由于经过了一系列的操作过程，原料药必将有所损耗，所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式（3-1）计算片重：

（3-1）

（2）按干颗粒总重计算片重

在药厂中，已考虑到原料的损耗，因而增加了投料量，则片重的计算可按公式（-2）计算（成分复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）：

（3-2）

2.压片机

有单冲压片机和多冲旋转压片机两大类，单冲压片机主要由转动轮、冲模冲头及其调节装置、饲粉器三个部分组成。

压力调节器负责调节上冲下降到模孔中的深度，深度愈大，则加压时上下冲间的距离愈近，压力愈大；

片重调节器负责调节下冲下降的位置，位置愈低，模孔中容纳的颗粒愈多，则片重愈大；

出片调节器负责调节下冲抬起的高度，使之恰好与模圈的上缘相平，从而把压成的片剂顺利地顶出模孔；

二、干法制片

干法制片一般包括结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种，现分述如下：

（一）结晶压片法

某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。

（二）干法制粒压片

将药物粉末及必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体（块状、片状或颗粒状），然后再粉碎成适当大小的于颗粒，最后压成片剂。

（三）粉末直接压片

要求所用的辅料具有相当好的可压性和流动性，并且在与一定量的药物混合后，仍能保持这种较好的性能。

国外已有许多用于粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶（优良的助流剂）等。

三、片剂的成型及其影响因素

（一）片剂的成型过程（几种结合力）：

（1）在压力下颗粒首先发生相对移动或滑动，从而排列的更加合理，然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步变形。

（2）部分颗粒破碎生成大量新的未被污染的颗粒，具有巨大的表面积与表面能，因此表现出较强的结合力以及静电作用力，促使颗粒结合成具有一定孔隙率的片剂。

（3）颗粒受压后发生熔融现象，压力解除后形成“固体桥”。

（二）影响片剂成型的主要因素

1.药物可压性：（比较物料的塑性与弹性）塑性比较大时可压性好，弹性大时可压性差。弹性大小用弹性复原率来表示。

2.药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低有利于固体桥的形成，即有利于片剂成型。立方晶系对称性好，表面积大压缩易成型。

3.黏合剂与润滑剂：黏合剂用量大片剂容易成型，但用量过大造成片剂硬度大，使其崩解、溶出困难；疏水性润滑剂用量过多，使粒子间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。

4.水分：颗粒中含有适量的水分或结晶水有利于片剂的成型，但含水量过多会造成黏冲现象。

5.压力：一般情况下，压力增加片剂的硬度会随之增大，但当压力超出一定范围后压力对片剂硬度的影响减小。另外加压时间延长有利于片剂的成型。

四、片剂制备中可能发生的问题及解决办法

（一）裂片

解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料，从整体上降低物料的弹性复原率。另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。

（二）松片

片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。前面所讨论的影响片剂成型的因素，都直接决定了片剂的硬度，亦即决定了片剂是否会松片，这里不再赘述。

（三）黏冲

主要原因有：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况，确定原因加以解决。

（四）片重差异超限

即片剂的重量超出药典规定的片重差异允许范围，产生的原因及解决办法是：

①颗粒流动性不好，改善颗粒流动性；

②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊；

③加料斗内的颗粒时多时少，应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒；

④冲头与模孔吻合性不好。

（五）崩解迟缓

除了缓释、控释等特殊片剂以外，一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若某一品种超出了这一限度，即称为崩解超限或崩解迟缓。

1.崩解机理简介

片剂的崩解机理：

①有些片剂中含有较多的可溶性成分，遇水后，这些可溶性成分迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞而蚀解溃碎；

②当水分透入片剂后，这些“固体桥”溶解，结合力消失，从而发生崩解；

③有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，遇水后产生二氧化碳气体造成片剂的崩解。

④吸水膨胀：崩解剂在干燥状态时具有吸水性，当水分透入片剂中的毛细管网络（即纵横分布的孔隙）时，这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。

⑤湿润热：片剂吸水后，其中的成分被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。

2.影响崩解的因素

影响介质（水分）透入片剂的四个主要参数：毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力y和接触角θ。

（1）原辅料的可压性：原辅料的可压性好，片剂的崩解性能差，适量加入淀粉可增大片剂的空隙率，增加吸水性，有利于片剂的崩解；

（2）颗粒的硬度：颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率，近而影响片剂的崩解；

（3）压片力：压力大，片剂的孔隙率及孔隙径小，片剂崩解速度慢；

（4）表面活性剂：加入表面活性剂，改变物料的疏水性，增加润湿性，有利于片剂的崩解；

（5）润滑剂：使用疏水性强的润滑剂，水分不易进入片剂，不利于片剂的崩解，硬脂酸镁；

（6）粘合剂与崩解剂：粘合力越大，崩解时间越长，黏合剂粘合力大小顺序：明胶＞阿拉伯胶＞糖浆＞淀粉浆。

（7）崩解剂：见崩解剂部分。

（8）贮存条件：贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解。

（六）溶出超限

片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效。因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中仔何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。

产生溶出超限的原因是：崩解迟缓；药物难溶。

解决方法：

（1）物微粉化

（2）制备研磨混合物：疏水性药物与水溶性或亲水性材料研磨混合，改变药物的润湿性；

（3）制成固体分散体：改变药物的粉散状态，s值增大，有利于药物的溶出；

（4）吸附于载体后压片：药物以分子态形式被吸附在载体表面，有利于溶出。

（七）片剂含量不均匀

所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀。此外，对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。

1.混合不均匀

①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用逐级稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；

②主药粒子大小与辅料相差悬殊，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求一致，以确保混合均匀；

③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙；

④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙率较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。

2.可溶性成分在颗粒之间的迁移

在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中，颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了湿度差，因而，颗粒内部的水分将不断地扩散到外表面；水溶性成分在颗粒内部是以溶液的形式存在的，当内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。

包衣

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一、包衣的目的和种类

包衣一般是指在片剂（常称其为片芯或素片）的外表面均匀地包裹上一定厚度的衣膜，它是制剂工艺中的一种单元操作，有时也用于颗粒或微丸的包衣，主要是为了达到以下一些目的：

①控制药物在胃肠道的释放部位，例如：在胃酸、胃酶中不稳定的药物（或对胃有强刺激性的药物），可以制成肠溶衣片，这种肠溶衣的衣膜到小肠中才开始溶解，从而使药物在小肠这个部位才释放出来，避免了胃酸、胃酶对药物的破坏；

②控制药物在胃肠道中的释放速度，例如：半衰期较短的药物，制成片芯后，可以用适当的高分子成膜材料包衣，通过调整包衣膜的厚度和通透性，即可控制药物释放速度，达到缓释、控释、长效的目的；

③掩盖苦味或不良气味，例如：黄连素入口后很苦，包成糖衣片后，即可掩盖其苦味、方便服用；

④防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性，例如：有些药物很易吸潮，用羟丙基甲基纤维素（HPMC）等高分子材料包以薄膜衣后，即可有效地防止片剂吸潮变质；

⑤防止药物的配伍变化，例如：可以将两种药物先分别制粒、包衣，再进行压片，从而最大限度地避免二者的直接接触；

⑥改善片剂的外观，例如：有些药物制成片剂后，外观不好（尤其是中草药的片剂），包衣后可使片剂的外观显著改善。

包衣的种类一般分成两大类：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型、肠溶型和水不溶型三种。无论包制何种衣膜，都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。

二、包衣的方法与设备

（一）滚转包衣法

这种包衣过程是在包衣锅内完成的，故也称为锅包衣法，它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法）和改进的埋管包衣法及高效包衣锅法。

（二）流化包衣法

本法的基本原理与流化制粒法相类似。优点：①自动化程度高；②包衣速度快、时间短、工序少；③整个包衣过程在密闭的容器中进行，无粉尘，环境污染小，并且节约原辅料，生产成本较低。

（三）压制包衣法

一般采用两台压片机联合起来实施压制包衣，两台压片机以特制的传动器连接配套使用。一台压片机专门用于压制片芯，然后由传动器将压成的片芯输送至包衣转台的模孔中（此模孔内已填入包衣材料作为底层），随着转台的转动，片芯的上面又被加入约等量的包衣材料，然后加压，使片芯压入包衣材料中间而形成压制的包衣片剂。

三、包衣的材料与工序

（一）糖衣

包糖衣在相当程度上依赖操作者的经验和技艺，在操作细节方面，因人、因地（生产厂）而异，但就一般情况而言，包糖衣主要分为以下几个步骤：

1.包隔离层

其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。可供选用的包衣材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明胶浆或30%～35%的阿拉伯胶浆，但后两者的防潮效果不够理想。

2.包粉衣层

为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。

3.包糖衣层

粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，一般约包制10～15层。

4.包有色糖衣层

包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，目的是为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8～15层。

5.打光

其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡；用前需精制，即加热至80℃～100℃熔化后过100目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3～5kg。

（二）薄膜衣

采用悬浮（流化）包衣技术和设备是包薄膜衣的最佳方法，但目前国内主要是采用滚转包衣法在普通包衣锅内进行包衣。

包制薄膜衣的材料主要分为三大类：

1.胃溶型

即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣。

（1）羟丙基甲基纤维素（HPMC）

这是一种最为常用的薄膜衣材料（在本章第二节曾作为黏合剂被介绍过），它的成膜性能很好，制成的膜无色、无味、柔软、抗裂，并在光、热、空气及一定温度下很稳定，不与其他辅料反应。本品不溶于热水，能溶于60%以下的水中；不溶于无水乙醇，但溶于70%以下的乙醇水溶液中，也能溶于异丙醇与二氯甲烷的混合溶媒中，生产中常用较低浓度的HPMC进行薄膜包衣。

（2）羟丙基纤维素（HPC）

常用本品的2%水溶液包制薄膜衣，操作简便，可避免使用有机溶媒，缺点是干燥过程中产生较大的黏性，影响片剂的外观，并且具有一定的吸湿性。

（3）丙烯酸树脂IV号

本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，与德国Rohm公司的著名产品EudragitE的性状相当，可溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，不溶于水，形成的衣膜无色、透明、光滑、平整、防潮性能优良，在胃液中迅速溶解。

（4）聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

PVP也可用于包制薄膜衣，易溶于水、乙醇及胃肠液，但包衣时易产生黏结现象，成膜后也有吸湿软化的倾向。

2.肠溶型

是指在胃酸条件下不溶、到肠液环境下才开始溶解的高分子薄膜衣材料。包制方法与包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣层后包肠溶衣，最后再包糖衣层和打光。

1）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）；

2）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）；

3）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）；

4）苯乙烯马来酸共聚物（StyMA）；

5）丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物 Eudragit L）

①肠溶型Ⅰ为水分散体，与Eudragit L30D相似

②肠溶型Ⅱ（Eudragit L100相似）pH5.8溶胀pH6.8- pH8.0溶解

③肠溶型Ⅲ（Eudragit S100相似）pH5.8溶胀pH6.8- pH8.0溶解

3.水不溶型

是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。

（1）乙基纤维素

不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶媒，成膜性良好，主要是利用膜的半透性来控制药物的释放，因而广泛用于缓释控释制剂。

（2）醋酸纤维素

本品与上述的乙基纤维素类似，亦不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶媒，成膜性良好；包衣后，衣膜具有半透性，是渗透泵式控释制剂最常用的包衣材料，已收载于美国药典（23版）；亦可以通过加致孔剂的方法来控制药物的释放达到缓控释的效果。

除了以上各类薄膜衣材料以外，在包制薄膜衣的过程中，尚须加入其他一些辅助性的物料，如增塑剂、遮光剂等。常用增塑剂有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，常用的遮光剂主要是二氧化钛；常用的色素主要有苋莱红、胭脂红、柠檬黄及靛蓝等食用色素。

片剂的质量检查、处方设计及举例

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一、片剂的质量检查

（一）外观性状

片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装、贮运过程中发生磨损或破碎。

（二）重量差异

检查法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。

表3—3　　　《中国药典》规定的片重差异限度

（三）脆碎度

仪器装置：内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒（见图3-8），筒内有一自中心向外壁延伸的弧形隔片（内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外壁相切），使圆筒转动时，片剂产生滚动。圆筒固定于水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转±1转。每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

检查法：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

（四）崩解时限

崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。

凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。

1.咀嚼片、缓、控释片，不需要作崩解时限检查。　

2.标准：

（五）溶出度或释放度检查

根据《中国药典》的有关规定，溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查适用于缓释控释制剂，其主要原因在于：崩解度检查并不能完全正确地反映主药的溶出速度和溶出程度以及机体的吸收情况。

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

要求作溶出度检查的片剂：

（1）含有在消化液中难溶的药物片剂；　

（2）与其他成分容易发生相互作用的药物片剂；　

（3）久贮后溶解度降低的药物片剂；

（4）剂量小，药效强，副作用大的药物片剂。

测定方法

（六）含量均匀度检查

含量均匀度：系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。

需要检查含量均匀度的制剂：

（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量小于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；

（2）其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者，以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。

（3）药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg，也应检查含量均匀度。

（4）复方制剂仅检查符合上述条件的组分。

凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重（装）量差异。.

二、片剂的处方设计与举例

（一）性质稳定、易成型药物的片剂

例：复方磺胺甲基异噁唑片（复方新诺明片）

处方：磺胺甲基异噁唑（SMZ）400g，三甲氧苄氨嘧啶（TMP）80g，淀粉40g，10%淀粉浆24g，干淀粉23g（4%左右），硬脂酸镁3g（0.5%左右），制成1000片（每片含SMZ0.4g）

制法：将SMZ、TMP过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后过12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。

注解：湿法制粒。淀粉主要作为填充剂，同时也兼有内加崩解剂的作用；干淀粉为外加崩解剂；淀粉浆为黏合剂；硬脂酸镁为润滑剂。

（二）不稳定药物的片剂

例：复方乙酰水杨酸片

处方：乙酰水杨酸（阿司匹林）268g，对乙酰氨基酚（扑热息痛）136g，咖啡因33.4g，淀粉266g，淀粉浆（15%～17%）85g，滑石粉25g（5%）（不选硬脂酸镁），轻质液体石蜡2.5g

酒石酸27g（减少乙酰水杨酸水解），制成1000片

制法：将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3量的淀粉混匀，加淀粉浆（15%～17%）制软材10～15分钟，过14目或16目尼龙筛（不用金属筛）制湿颗粒，于70℃干燥，干颗粒过12目尼龙筛整粒，然后将此颗粒与乙酰水杨酸混合均匀，最后加剩余的淀粉（预先在100℃～105℃干燥）及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛，颗粒经含量测定合格后，用12mm冲压片，即得。

（三）小剂量药物的片剂

例：硝酸甘油片

处方：乳糖88.8g，糖粉38.0g，17%淀粉浆适量，10%硝酸甘油乙醇溶液0.6g（硝酸甘油量）

硬脂酸镁1.0g，制成1000片（每片含硝酸甘油0.5mg）

制法：首先制备空白颗粒，然后将硝酸甘油制成10%的乙醇溶液（按120%投料）拌于空白颗粒的细粉中（30目以下），过10目筛二次后，于40℃以下干燥50～60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片，即得。

注解：这是一种通过舌下吸收治疗心绞痛的小剂量药物的片剂，不宜加入不溶性的辅料（除微量的硬脂酸镁作为润滑剂以外）；为防止混合不匀造成含量均匀度不合格，采用主药溶于乙醇再加入（当然也可喷入）空白颗粒中的方法。在制备中还应注意防止振动、受热和吸入，以免造成爆炸以及操作者的剧烈头痛。另外，本品属于急救药，片剂不宜过硬，以免影响其舌下的速溶性。

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