苯丙酮尿症（PKU）是一种遗传性疾病，其特征在于不能代谢苯丙氨酸（Phe），苯丙氨酸可导致神经毒性。目前的主要手段是蛋白质限制饮食来避免摄入苯丙氨酸。来自Synlogic Inc公司的科学家们设计了大肠杆菌Nissle来表达编码Phe代谢酶的基因以响应哺乳动物肠道中的缺氧条件。将合成菌株SYNB1618给予Pahenu2 / enu2 PKU小鼠模型，与对照相比，血液Phe浓度降低了38％，与膳食蛋白质摄入无关。在健康的食蟹猴中，发现SYNB1618在口服Phe饮食攻击后抑制血清Phe的增加。在小鼠和灵长类动物中，Phe被SYNB1618转化为反式肉桂酸酯，由宿主定量代谢至马尿酸并在尿液中排泄，并且可以作为作为菌株活性的预测生物标志物。单次口服给药后，在小鼠或灵长类粪便中可检测到SYNB1618，从而可以评估药效学特性。这项研究开发了一种转化活细菌疗法以治疗代谢紊乱的策略。
尽管用表达工程PAL的益生菌治疗PKU具有先例，但迄今为止还没有报道设计具有工程化治疗的益生菌。将PAL与pheP和LAAD结合在候选治疗药物中以产生具有有利生长，活性和稳定性特征的无质粒和抗生素抗性的活细菌治疗剂。包含营养缺陷型可提供生物防护，这种益生菌具有一致的药代动力学特征而无需定植宿主。用于应变活性的生物标志物可用于评估健康受试者和PKU患者中的活性。
SYNB1618正在临床试验（ClinicalTrials.gov NCT03516487）中进行评估，并在2018年上半年进入健康参与者的单次和多次递增剂量研究。临床研究使用本研究中确定的生物标志物（TCA和HA）发现在小鼠和NHP中都有剂量反应，以评估SYNB1618对口服给药的d5-Phe和Phe作为全蛋白给药的作用。如果在健康受试者中鉴定出潜在有效的剂量或剂量范围，则临床试验将进展至包括PKU患者群组。 SYNB1618的初始配方是冷冻液体。其他剂型（包括胶囊或小袋）的开发正在同时进行。
这项研究结果代表了合成生物学和微生物组研究应用于开发活细菌疗法以治疗罕见的先天性代谢异常（如PKU）的重大进步，并表明已建立的药物发现和开发原则可应用于工程菌一种治疗方式。返回搜狐，查看更多