在有机化合物结构中引入氟原子可以增强其代谢稳定性和细胞膜通透性等生物活性，因此氟代芳香化合物的制备成为医药，农药领域重要的合成目标。
由于一系列具有生物活性的化合物中均含有2-氟联苯结构单元，因此通过简单易得的起始原料采用有效的途径实现2-氟联苯类化合物的合成是十分必要的。
麻省理工学院的Stephen L. Buchwald教授课题组报道了一种利用连续流技术合成2-氟联苯化合物的方法。
首先，通过连续流技术实现1的金属锂化生成芳基锂中间体2；接着，中间体2与ZnCl2发生转金属化生成有机锌试剂3；然后，有机锌试剂3在钯催化剂作用下与芳基卤代物发生Negishi偶联得到目标产物4。
图1. 2-氟联苯化合物的方法
使用氟苯和溴苯作为起始原料进行实验的探究与优化。氟苯，叔丁醇钾的2-甲基四氢呋喃溶液与n-BuLi分别通过注射泵进入混合器进行充分混合后在通道中完成第一步锂化反应，所得料液直接与ZnCl2的2-甲基四氢呋喃溶液混合，完成第二步（有机锌化反应），第二步的出料液直接与溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液进行混合在通道中完成第三步（Negishi 偶联）。
图2. 实验装置示意图
- 在实验研究过程中，连续流装置对温度的精准控制解决了中间体2在高于-30℃时不稳定的问题；
- 通过在微反应器出料端加背压解决了由于反应过程中有气体产生导致进料泵有脉冲的问题；
- 同时为微反应器配备带加热的超声波浴很好的解决了由于无机盐析出造成的堵塞问题。
表1. 通过优化确认最佳条件
氟苯与溴苯作为起始原料通过三步连续反应，后处理，柱层析纯化后的收率为72%。为验证此合成方法的适用范围以及可行性，作者做了底物的拓展，具体结果请见图3。
图3. 氟苯与溴苯底物拓展反应结果
为扩大该方法的适用范围，作者同时考察了氟代吡啶类化合物的区域选择性芳基化。
由于吡啶类化合物比芳烃酸性强，使用LDA代替n-BuLi即可使底物发生锂化，同时由于2-氟吡啶形成的邻位锂化中间体稳定性较高，使得该底物的金属锂化在较温和的条件（0℃）以较快的速度即能完成。
在实验优化过程中，通过更换溶剂（THF代替2-Me THF），降低试剂浓度以及提高流速的方法解决了由于无机盐析出造成的堵塞问题。作者使用2-氟吡啶和溴苯作为起始原料进行实验的探究和优化，具体的的实验装置连接见图4。
图4. 2-氟吡啶和溴苯作为起始原料反应示意图
2-氟吡啶与溴苯作为起始原料通过三步连续反应，后处理，柱层析纯化后的收率为90%。同时，作者做了底物的拓展，具体结果请见图5。
图5. 2-氟吡啶与溴苯底物拓展反应结果
最后作者尝试了-CF3取代芳烃发生区域选择性芳基化反应的可行性。同样得到了令人满意的结果，具体见图6。
图6. 三氟甲基苯与溴苯的底物拓展反应结果
实验小结：
- 从简单易得的原料出发，利用连续流技术实现了氟代芳烃/氟代吡啶类化合物的区域选择性芳基化，并对底物进行拓展，得到系列化合物。
- 无需处理中间过程实现了金属锂化，有机锌化，Negishi偶联等三步反应的全连续化。
- 连续流技术的高效混合和对温度的精准控制以较短的反应时间和较高的收率为2-氟联苯类化合物的合成提供了一条有效可行的途径。
参考文献：DOI: 10.1002/anie.201605584.
Angewandte Chemie (International ed. in English) (2016), 55(35), 10463-7.
