真实世界研究 | 除了观察性研究 RWS的实验性研究更“给力”！

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真实世界研究（RWS）一直以来热度不减，原因在于RWS病例纳入宽泛，终点指标设定宽松，可在一个研究中进行多终点指标的分析，更加关注诊疗措施所带来的实际效果，能够解决实际医疗卫生条件下干预措施与疗效的关系。

在真实世界研究被提出来之前，传统随机对照试验（RCT）一直是流行病学研究设计类型的科学性中的最高级（具体见下文细分），现在也已经有大量的真实世界研究证据不断被证实，那么，真实世界研究有哪些方式？它对比RCT有哪些优缺点？

一传统流行病学研究

传统的流行病学实验多以干预分为观察性研究和实验性研究，实验性研究的科学性通常被认为高于观察性研究，这是从设计特征上得出的结果，所以随机分组是区分观察性研究和实验性研究的核心，也因此随机对照才是真正的实验研究，非随机分组形成的干预研究属于试验，但不是实验。

国际上一般对流行病学研究设计类型的科学性分级由低到高排列为：无平行对照的单人试验＞无平行对照的单组试验＞队列研究（由非研究组分组形成的比较组）＞非随机对照试验（由研究组用非随机化方式分组形成的比较组）＞随机对照组试验（由研究组使用随机化分组形成的对照组）＞随机对照双盲试验（使用盲法的随机对照试验）。

二真实世界研究

RWS是对随机对照试验（RCT）的补充和进一步验证，是评价干预措施在真实医疗环境中的实际疗效。国内外已经开展了大量的真实世界研究，其中属于关系研究的注册登记研究（registry study）是目前最重要的手段。也因此，有不少人认为RWS就是不采用干预性试验和随机化的实验。事实上，RWS除了观察性研究外，还可采用实验性研究，结论更可靠、证据级别更高、实用性更强。

RWS常用的设计方案有：

观察性研究

横断面研究、注册登记研究、病例对照研究及其衍生类型、队列研究（前瞻性、回顾性或双向性）

实验性研究

实用性随机对照组试验（pragmatic randomized controlled trials，PRCT）和基于注册登记研究的随机对照组试验（registry-based randomized controlled trials，RRCT）。

001 PRCT

PRCT可以认为是理想状态下研究干预措施的效力，其将随机化融入到真实世界研究中，可以有效弥补观察性真实世界研究混杂和偏移以及ERCT外部有效性低的缺点。PRCT与ERCT不是一个完全对立的事件，即认为某项研究是绝对的ERCT或绝对的PRCT，从目前的研究来看，几乎很少有。

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比如，ALLHAT是一项典型的PRCT研究，研究选取美国625个临床中心的，样本量超过42000例的患者，纳入患者人群多样化、来自于多个临床实践环境，进行抗高血压试验（随机对照双盲阳性药物对照试验）和降血脂试验，比较廉价的利尿剂和其他3种昂贵降压药的心血管事件发生率，随访时间为6年，最终结果显示，廉价的利尿剂心血管事件发生率低于昂贵降压药。

002 RRCT

RRCT定义是借助高质量的注册数据库作为平台来进行病历记录、数据收集、随机化和随访的实用性RCT，可能是临床研究领域的下一个颠覆性技术。其优缺点见下表：

美国第一个基于注册数据库的多中心RCT试验，利用已经注册登记的数据库选择患者入组、随机分配、数据采集等工作，是RRCT的典型案例，研究纳入美国60个研究中心的数据，试验流程如下图：

SAFE-PCI for Women流程

该实验主要疗效终点时间发生率远低于预期率，研究提前结束，与ERCT或PRCT采用调查表相比，减少了近65%的工作量。

但仍然有几点需要说明：

（1）无论是PRCT还是RRCT都同样需要严格、科学的设计、计划及实施，2018年，由吴阶平医学基金会肿瘤医学部主委吴一龙教授牵头的《真实世界研究指南》发布（后台回复“真实世界研究指南”，获取全文），这也是一个信号提示，无论未来ERCT、PRCT、还是RRCT，都需要有一把衡量和参考的戒尺来进行规范。

（2）真实世界研究虽然尚不能完全替代传统临床试验，但可以在相当程度上，取得比RCT更好的实验结果。不过，在选择设计方案时，需要综合考虑拟解决的研究问题和现有的研究条件。

（3）RRCT作为新兴的实用性RCT，仍然面临着如何客观对待研究结果的挑战和问题，尤其是如何获得高质量的注册登记研究。

结语：在上述介绍的基础上，可能还会有读者有疑问，既然真实世界研究能够弥补传统RCT的缺点，那么在样本量足够大且符合现实世界的情况下，RWS为什么还需要用实验性研究呢？这是因为虽然我们可以设计一个基于现实世界的随机对照组试验，使研究中的患者以及医疗条件和环境与现实世界实际情况相当，但如果仅采用观察性研究，没有进行随机分组，依然不能有效控制可能存在的各种混杂因素和偏移，在内部真实性没有保证的情况下，统计学显著性和患者的代表性也只是“空中阁楼”，对此，中国香港中文大学公共卫生及基础医疗学院唐金陵教授强调：“大数据现实世界研究不能取代随机对照试验。”即没有随机分组，不能构成实验，也不能成为对干预效果的最终检验。大数据现实世界研究为医学研究提供了新的途径，但不应该认为研究总体并无需追究因果本质，混淆随机误差和偏移，混淆统计学显著性和科学真实性，唐金陵教授的呼吁：“在科学领域，总应抱着开放的态度，因为科学的突破口很难预测。”或许也是我们正确对待传统RCT试验和真实世界研究应有的正确态度。

参考文献

[1] 唐金陵 . 再论观察与实验:大数据现实世界研究不能取代随机对照试验[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(8):1121-1124.

[2] 何俏, 时景璞. 临床真实世界研究中的实验性研究设计[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(4):519-523.

[3] Patel, N. (2013). Cardiac: Study of access site for enhancement of PCI for women (SAFE-PCI for women). LVHN Scholarly Works. Retrieved from http://scholarlyworks.lvhn.org/nori_research/1.

[4] Barzilay J I, Jones C L, Davis B R, et al. Baseline Characteristics of the Diabetic Participants in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J]. Diabetes Care, 2001, 24(4):654.

[5] 唐金陵，李立明. 关于循证医学、精准医学和大数据研究的几点看法[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(1):1-7.

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