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【APSB封面文章】最小化的纳米团簇显著提高药物生物利用度

原标题:【APSB封面文章】最小化的纳米团簇显著提高药物生物利用度

改善难溶性药物的溶解度一直是药物新剂型研发和创新药成药性的关键问题。药物只有溶解后方能被吸收,较低的溶解度是限制药物吸收的关键因素,改善药物的溶解性对提高药物成药性、提升老药疗效的意义重大。

金属有机骨架材料(Metal organic framework,MOF)是一类发展迅速的新型材料,可发展为新型药物载体,但多数MOF的材料组成不能药用。环糊精-金属有机骨架(CD-MOF)是以γ-环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心配位而形成的自组装体。其在体内可分解为环糊精,具有良好的生物相容性和安全性,且微粒的粒径尺寸可控,具有高度多孔的多重笼状分子结构,比表面积最高可达1200 m^2/g,在药物输送领域具有重要的应用价值。然而,其载药机制尚不清楚。

中国科学院上海药物研究所张继稳课题组法国Paris-sud大学、江西中医药大学研究团队合作,开展了基于CD-MOF的载药及其机制探索。该研究成果“在CD-MOF受限纳米笼状结构中形成药物纳米团簇:显著提高阿齐沙坦的溶解度和生物利用度”以封面文章发表在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)2019年第1期“促进溶出与口服生物利用度”专栏上。

本文以难溶性药物阿齐沙坦为模型药,采用CD-MOF对其进行装载,发现载药后其溶解度比原料药提高了340倍,比环糊精包合物提高了9.4倍。基于分子模拟方法,提出了在CD-MOF亲水型的1.7 nm的大空腔中形成3个阿齐沙坦分子的纳米团簇在“双γ-环糊精分子对”中阿齐沙坦被包合的双重分子机制。

更重要的是,CD-MOF显著提高了阿齐沙坦在大鼠体内的达峰血药浓度和生物利用度,其口服生物利用度相比于原料药和环糊精包合物分别提高了9.7倍和1.5倍,改善了阿齐沙坦在大鼠体内的吸收,进一步佐证了纳米团簇的重要作用。纳米笼状空间内组装的药物纳米团簇的分子机制,也进一步得到同步辐射光源红外光谱、氮气吸附、小角X射线散射等实验手段的验证,为改善难溶性药物的吸收提供了参考。

该研究得到了国家科技重大专项新药创制(2018ZX09721002-009)、中国科学院战略性先导科技专项(XDA12050307)、国家自然科学基金(81430087)和中国博士后科学基金(2017M610284)的支持。

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Drug nanoclusters formed in confined nano-cages of CD-MOF: dramatic enhancement of solubility and bioavailability of azilsartan

Acta Pharm Sin B 2019;9(1):97–106

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.09.003

Yuanzhi He†, Wei Zhang†, Tao Guo†, Guoqing Zhang†, Wei Qin, Liu Zhang, Caifen Wang, Weifeng Zhu, Ming Yang, Xiaoxiao Hu, Vikramjeet Singh, Li Wu*, Ruxandra Gref*, Jiwen Zhang*

作者简介:

张继稳博士,1965年5月出生于安徽省合肥市。中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士研究生导师,世界中医药联合会中药新型给药系统专业委员会常务理事,UK-China Advanced Material Research Institute (AMRI) 双边委员会委员,上海市药物代谢与药物动力学专业委员会委员,上海市药学会药剂学专业委员会委员,现任Int J Pharm、Acta Pharm Sin B、Asian J Pharm Sci等学术期刊的编委。基于MOF的超分子载药系统与结构药剂学是其团队的主要研究方向。

何远志,男,江西中医药大学与中国科学院上海药物研究所联合培养硕士,现在上海中医药大学攻读中药学博士学位。返回搜狐,查看更多

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