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【APSB】暨南大学姚新生院士团队首次揭示临床抗生素夫西地酸的生物合成途径!

原标题:【APSB】暨南大学姚新生院士团队首次揭示临床抗生素夫西地酸的生物合成途径!

近日,暨南大学姚新生院士团队在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)2019年第2期发表了一篇题为“Biosynthesis of clinically used antibiotic fusidic acid and identification of two short-chain dehydrogenase/reductases with converse stereoselectivity(临床常用抗生素夫西地酸的生物合成及立体选择性相反的两个SDR酶的发现)”的研究论文。

梭链孢烷抗生素(fusidane-type antibiotices)是一类真菌来源的C29原萜烷型三萜抗生素,其代表性的化合物有三个,分别为夫西地酸(fusidic acid)、烟曲霉酸(helvolic acid)和头孢菌素P1(cephalosporin P1)。该类抗生素对革兰氏阳性菌,特别是金黄色葡萄球菌有突出的抑菌活性。其中,夫西地酸自1962年起就作为临床药物用于治疗金黄色葡萄球菌引起的局部和全身感染。而且,梭链孢烷抗生素是目前已知的抗生素中唯一一类通过靶向延长因子EF-G来抑制细菌蛋白合成的抗生素。由于其特殊的抗菌机制,使其与临床常用的抗菌素无交叉耐药性。在抗菌素耐药性问题日益严重的当下,该类化合物引起了人们的广泛关注。自夫西地酸发现以来,研究人员利用化学衍生化或者生物转化方法对夫西地酸的结构进行了大量改造,但至今未能发现比夫西地酸抗菌活性更好的衍生物。组合生物合成已成为丰富天然产物结构多样性的有力手段,但其成功运用的前提需要揭示目标化合物的生物合成途径以及生物合成酶的底物宽泛性。

1971年,Mulheirn等人利用同位素示踪法发现了夫西地酸的生物合成前体是原萜烯醇,但在基因和酶水平一直未能揭示梭链孢烷抗生素的生物合成机制。直到2009年,研究人员从烟曲霉的基因组中发现了烟曲霉酸的生物合成基因簇,该基因簇包含了九个基因(helA,helB1,helB2,helD2,helB4,helC,helB3,helE和helD1)。随后,研究人员利用酵母表达系统,确定了其中三个基因(helA,helC,helB1)的功能。其中,环化酶HelA是负责2,3(S)-环氧鲨烯的环化,生成原萜烯醇骨架(protostadienol),短链脱氢还原HelC是负责氧化C-3β羟基成羰基,而P450氧化酶HelB1是将C-29的β甲基氧化成羧基。2017年,姚新生院士团队利用米曲霉异源表达体系(Aspergillus oryzae NSAR1),采用一次性导入九个基因和逐步基因导入的方法,首次揭示了烟曲霉酸完整的生物合成途径(Nature communications, 8, 1644, 2017)。然而,夫西地酸的生物合成途径尚不清楚。

在前期研究的基础上,本文对夫西地酸的产生菌株Acremonium fusidioides ATCC14700进行了全基因组测序,通过同源基因查找,从其基因组中找到了夫西地酸的生物合成基因簇。该基因簇由八个基因组成,其中有六个基因(fusA,fusB2,fusB3,fusB4,fusC2和fusD)与烟曲霉素基因簇中的helA,helB1,helB2,helD2,helB4和helC高度同源,而这六个基因正好作用于烟曲霉素生物合成的早期阶段。基于上述结果,作者推断梭链孢烷抗生素的生物合成早期均由保守的六基因催化完成,然后发生分支,在各自后修饰酶的作用下生成三种不同的抗生素。于是,作者将夫西地酸基因簇中剩余的两个未知基因fusC1和fusB1导入到前期建立的六基因表达菌株中,结果成功的获得了夫西地酸。然后采用基因逐步导入的方法,阐明夫西地酸完整的生物合成途径,并发现fusC1和fusB1均具有较好的底物宽泛性。而且,作者在夫西地酸的生物合成基因簇发现了两个短链脱氢/还原酶SDR,它们能将3位羰基分别还原成β羟基和α羟基。上述研究成果将为组合生物合成丰富梭链孢烷类抗生素的结构多样性奠定基础。

Biosynthesis of clinically used antibiotic fusidic acid and identification of two short-chain dehydrogenase/reductases with converse stereoselectivity

Acta Pharm Sin B 2019;9(2):433-442

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.10.007

Zhi-Qin Caoa,, Shao-Yang Lia,, Jian-Ming Lva,, Hao Gaoa, Guo-Dong Chena, Takayoshi Awakawab, Ikuro Abeb, Xin-Sheng Yaoa,*, Dan Hua,*

a Jinan University

bThe University of Tokyo

作者简介:

姚新生 教授中国工程院院士。现任暨南大学药学院名誉院长及中药与天然药物研究所名誉所长。曾担任国务院学位委员会药学学科评议组召集人、国家自然科学基金委中医中药学科评审组组长、全国博士后管委会医学专家组成员、中国药学会副会长,辽宁省药学会理事长,日本东京大学、神奈川大学、九州大学、日本大学、清华大学、浙江大学、香港中文大学、香港理工大学、香港浸会大学等国内外二十余所高校的客座/名誉教授,以及《创新药物研究》(中科院上海药物所)、《生命有机化学》(中科院上海有机所)、《植物化学与西部植物资源可持续利用》(中科院昆明植物所)、《天然药物活性物质与功能》(医科院北京药物所)、《天然药物与仿生药物》(北京大学)、《生物医药技术》(南京大学)等六个国家重点实验室的学术委员以及国家药典委员会委员等社会职务。现在仍然担任香港理工大学、澳门科技大学的客座讲座教授、以及《创新药物研究》(中科院上海药物所)、《天然药物活性物质与功能》(医科院北京药物所)、《创新中药关键技术》(天士力集团)等国家重点实验室的学术委员、国家药典委员顾问等职。

从事中药与天然药物化学教学及科研工作六十三年。迄今已在国内外学术刊物上发表了500余篇文章,他引总频次:4601次,h-index: 34;主编出版了《天然药物化学》、《有机化合物波谱解析》以及《超导核磁共振波谱解析》等三部全国医药院校统编教材及研究生教材;申请了79项专利,已获授权16项,成功研制开发新药4个。获省部级以上奖励7项。在2007年中国药学会100周年纪念大会上以“药学教育家及天然药物化学家”名义被人大副委员长韩启德院士授予“特殊贡献奖”。

胡丹暨南大学中药及天然药物研究所研究员,博士生导师。长期从事真菌重要活性天然产物的生物合成研究,包括基于基因组挖掘和沉默基因簇激活的真菌天然产物发现、真菌重要活性天然产物的生物合成途径解析及关键酶的催化机制阐明以及利用组合生物合成策略丰富天然产物的结构多样性。迄今为止,发表SCI论文57篇,其中以第一作者或通讯作者在Nature Communications,Journal of Biological Chemistry等杂志上发表多篇论文。申请获批国家自然科学基金面上项目,青年基金项目以及广东省自然科学基金等多个科研项目,授权专利3项。返回搜狐,查看更多

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