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【APSB】一类高活性高选择的FGFR小分子抑制剂的发现研究

原标题:【APSB】一类高活性高选择的FGFR小分子抑制剂的发现研究

中国科学院上海药物研究所与沈阳药科大学开展合作研究在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)上2019年第2期发表了一篇新型FGFR小分子抑制剂的文章“一类含5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪骨架的二甲氧基苯类FGFR抑制剂的发现:构效关系,晶体结构解析以及体内活性研究”,详细的讲述了这一类新型的选择性FGFR抑制剂的研究历程。

基因测序和蛋白质组学方法的大规模应用逐渐揭示了与肿瘤发生相关的表型和遗传变异。应运这一趋势,针对靶向癌症治疗开发的激酶抑制剂的巨大成功。近年来,研究发现,属于受体酪氨酸激酶家族的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导的信号传导途径对于多种癌症的发生和发展是至关重要的。因此FGFR小分子抑制剂的设计与合成是药物研究的热点领域。

目前,FGFR小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点,大致分为两类:非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。如图1所示,非选择性FGFR抑制剂多为II型激酶抑制剂,通常会抑制多种激酶的活性,例如ponatinib (1)。目前的趋势集中在开发被认为具有更好安全性的选择性FGFR抑制剂,如AZD4547 (3)。

因此,基于研究团队之前的工作,在5-hydrosulfonyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (4)的结构基础上,通过共晶结构的叠合分析(PDB 5Z0S)和AZD4547(PDB 4V05)开展基于结构的药物设计(图2A),然后合成了一系列新的选择性FGFR抑制剂。选择其中的化合物14,进行了复合物晶体结构测定(PDB 6AGX),显示该类结构具有独特的U型作用模式。通过与之前的晶体结构(PDB 5Z0S)进行比较分析(图2B),详细阐述了构效关系,并经多轮优化,最终得到酶活达到0.6 nM先导化合物(35)。经激酶选择性、体外代谢稳定性和体内药代动力学测试,以及小鼠模型中进行体内药效学评价,表明化合物35具有高活性、高选择性的FGFR抑制剂,对小鼠移植瘤模型具有一定的体内抑瘤作用,具有进一步开发的潜力。

图1. 代表性FGFR抑制剂

图2. 分子优化

图3. 基于结构优化获得的FGFR抑制剂

Discovery of a series of dimethoxybenzene FGFR inhibitors with 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine scaffold: structure‒activity relationship, crystal structural characterization and in vivo study

Acta Pharm Sin B 2019;9(2): 351-368

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.12.008

Peng Wei†, Bo Liu†, Ruifeng Wang, Yinglei Gao, Lanlan Li, Yuchi Ma, Zhiwei Qian, Yuelei Chen, Maosheng Cheng,Meiyu Geng, Jingkang Shen, Dongmei Zhao*, Jing Ai*, Bing Xiong*

通讯作者简介

熊兵,现任中科院上海药物研究所研究员,课题组长。2003年中国科学院上海药物研究所获得博士学位,2003-2005年加拿大McGill(麦吉尔)大学访问研究。主要开展基于结构/片段的药物设计与合成研究。目前研究小组已建设完善药物化学、结构生物学、计算化学等多学科交叉的研究平台,针对蛋白翻译后修饰体系中重要的激酶、表观遗传调控蛋白开展创新药物研发。迄今已在药物研究国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry, ChemMedChem, PLOSOne, Bioorg. Med. Chem. Lett., Bioorg. Med. Chem, EJMC, Bioinformatics, BMC Bioinformatics, Journal of computer information and modeling, JCC等期刊发表SCI论文70余篇。获授权专利多项。

艾菁,中国科学院上海药物研究所研究员。长期致力于个性化抗肿瘤药物的研发、同步拓展肿瘤治疗策略的研究。作为核心人员和发明人之一,参与研发了数个具有深入研究价值的候选新药,3个处于临床I期,1个已申报临床研究批件,2个处于临床前。同步围绕在研候选新药,开展药效敏感预测、疗效监控与耐药机制研究。2011年至今在J Natl Cancer Inst, Hepatology, Clin Cancer Res, Mol Cancer Ther, J Med Chem等国际著名杂志发表SCI论文60余篇。以主要发明者申请或授权国内外专利65项。

赵冬梅,现任沈阳药科大学教授兼博导,担任《中国药物化学杂志》编委。目前主要研究方向为心血管系统创新药物和抗肿瘤创新药物的研究与开发及专利过期药物合成工艺研究。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目2项,辽宁省教育厅重点实验室基础研究项目1项、辽宁省教育厅优秀科技人才支持计划项目1项、辽宁省教育厅创新团队项目1项、辽宁省教育厅项目1项及沈阳市科技局项目4项等。作为项目子课题负责人负责国家自然科学基金重点项目1项、国家重大科技专项重大新药创制项目2项。近期获批2019年国家自然科学基金面上项目1项。有关研究内容发表论文100余篇,其中SCI收载50余篇,出版著作4部。发明专利授权4项,受理6项,其中国际专利受理2项。

KEY WORDS

Fibroblast growth factor

Tyrosine kinase receptor

Structure-based

Crystallography

Selectivity

Hybrid

5-Hydrosulfonyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine

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