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ASCO | DDR 通路的「机遇与挑战」

原标题:ASCO | DDR 通路的「机遇与挑战」

我们需要以 PARP 抑制剂单药的成功为基础,寻找不同肿瘤和不同分子亚型中,现有适应证之外的机会。

——专题主席,德州大学 MD 安德森癌症中心 Timothy A. Yap 博士

DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)防御机制是维护基因组稳定性的重要途径,DDR缺陷可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生,DDR通路已经成为抗肿瘤药物靶点,其中最突出的药物就是PARP抑制剂。

该领域充满前途,但这些年来缺乏切实的进展。5 月 31 日,ASCO 举行了教育专题——「DDR:DNA 损伤革命」。

治疗现状

(英国北方癌症中心 Elizabeth R. Plummer 博士)

PARP 家族具有 17 个成员,但只有 PARP-1 和 PARP-2 可以被 DNA 断裂活化并对其进行修复。在活跃分裂的癌症细胞中阻断 PARP 可以导致 DNA 的双链断裂,如果存在 BRCA1/2 突变之类的缺陷,双链断裂就无法修复,因而对于 PARP 抑制剂单药敏感。

已经有超过 10 种 PARP 抑制剂进行了临床研究,其中 4 种获批。

  • 高级别浆液性卵巢癌患者对铂类为基础的治疗反应后,推荐使用 PARP 抑制剂维持治疗。SOLO1 研究也表明 BRCA 突变肿瘤中,无论一线铂类化疗后反应如何,奥拉帕尼维持治疗都有获益。
  • 发表于 2018 年的 OlympiAD 和 EMBRACA 研究表明,在 BRCA 突变转移性乳腺癌中,奥拉帕尼和 talazoparib 与单药化疗相比都具有 PFS 优势,但是优势仅有 3 个月,而且缺乏 OS 优势。
  • PARP 抑制剂最有前途的方向可能是前列腺癌,特别是 BRCA 或其他 DDR 突变的肿瘤。TRITON2 和 TOPARP 研究已经显示了 rucaparib 和奥拉帕尼的活性。
  • 此外,奥拉帕尼在 BRCA 突变的转移性胰腺癌患者中的 III 期研究也会在 ASCO 全体会议中公布。

合理联合

(德州大学 MD 安德森癌症中心 Timothy A. Yap 博士)

联合治疗的最大困难在于毒性的重叠,为减小毒性会导致治疗剂量不足。但是,不是所有 BRCA1/2 突变的患者都对有反应,而且耐药也几乎无法避免,因此依旧需要合理的联合。

早期研究中化疗药是联合研究的基础,现在则更多集中于 VEGFR 抑制剂,包括 ATR 抑制剂在内的 DDR 特异性药物等靶向药物,以及免疫药物 PD-1/PD-L1 抑制剂。

mTOR 抑制剂,PI3K 抑制剂等分子靶向药物可以通过诱导 HR 正常肿瘤的 HRD 表型,创造出一种「化学 BRCA 状态」。联合西地尼布和奥拉帕尼,司美替尼和奥拉帕尼,alpelisib 和奥拉帕尼,以及阿比特龙和奥拉帕尼的研究都在进行中。

理论上说,联合 PARP 抑制剂和其他 DDR 通路靶向药物,特别是 ATR 抑制剂也是一种合理策略。PARP 抑制剂导致 DNA 加合物增加,进而阻碍复制叉的形成;修复这种阻碍的复制叉需要 ATR,因而联合抑制可以导致 DNA 损伤和细胞死亡增加。

  • 一项在多种肿瘤患者中联合 ATR 抑制剂 AZD6738 和奥拉帕尼的 I 期研究显现出了良好结果,但反应的患者都具有 BRCA 相关肿瘤,疗效是否药物协同导致还需要进一步研究。

而 PARP 抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合似乎也并不是全无道理。PARP 抑制导致的 DNA 损伤使得新抗原表达增加,意味着检查点抑制剂可能有效。

  • 在 BRCA1/2 突变卵巢癌中联合奥拉帕尼和 durvalumab,以及尼拉帕尼联合帕姆单抗治疗铂类耐药卵巢癌的早期研究已经看到良好结果。

但是我们也要看到联合的毒性问题。似乎只有 PD-1/PD-L1 联合具有不重叠毒性。克服毒性的策略包括更好的支持方法,药物假期,和创造性的药物使用时机,并需要更好的试验设计,在设计新药时提前考虑到药物毒性。

其他新药

(美国约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔综合癌症中心 Nilofer S. Azad 博士)

以 ATR,WEE1,CHK1/2 等为靶点的新型 DNA 损伤反应调节剂的研究也在进行。但由于药物毒性和患者选择问题,所有这些药物都困在了早期研究阶段。

最近出现了一些有希望的结果。

  • 一项 II 期研究发现一种 CHK1/2 抑制剂 prexasertib 在 BRCA 野生型复发高级别浆液性卵巢癌中具有良好活性,28 名患者中 8 名有反应,但 4 级中性粒细胞减少发生率很高。

此外,包括以 POLE 通路, MTHFD2 蛋白为靶点的药物正在开发中。前路漫漫,却也充满希望。需要继续研究如何策略性联合这些药物以达到低毒高效。

持续关注 ASCO,我们有更多资讯。

编辑:decie | 责任编辑:王弘

题图:ASCO annual 2019

参考:

https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.19.190298/full返回搜狐,查看更多

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