潘毅、燕红课题组合作发表脱胺还原偶联研究成果

原标题:潘毅、燕红课题组合作发表脱胺还原偶联研究成果

▲共同第一作者:倪升阳、李春晓;通讯作者:韩建林、王毅、燕红

通讯单位:南京大学;

论文DOI:10.1126/sciadv.aaw9516

潘毅教授课题组与燕红教授课题组合作从烷基伯胺出发,将其转化为具有氧化还原活性的吡啶盐,在镍催化剂的作用下,实现了与卤代烃的还原交叉偶联反应。

自由基交叉偶联反应在最近的 10 年来得到了飞速的发展,它也逐渐成为材料化学,生物研究和有机化学中最重要的反应之一。然而构建含有 C(sp3) 中心的自由基交叉偶联反应却仍然面临着许多挑战,比如容易发生 b-氢消除得到相应的烯烃,或容易发生迁移重排而不能得到目标反应位点的产物。近年来,不同种类的烷基自由基前体被合成化学家们所报道,其中包含卤代烷烃类化合物,烷基硼和烷基硅类化合物,从醛出发得到的二氢吡啶类化合物,羧酸及其衍生物,烯烃以及烷基砜类化合物。这些研究发现使得自由基化学经历着飞速的发展。

伯胺类化合物广泛存在于自然界,生命体以及药物生活性分子中。作为最为常见的合成砌块之一,伯胺类化合物被广泛应用在构建复杂分子的合成应用中。然而,将伯胺类化合物作为烷基源却很少被报道。2017 年,Watson 课题组重新展示了 80 年代末被开发出来的吡啶盐的新的反应活性。他们将烷基伯胺一步转化为氧化还原活性的吡啶盐,在 Ni 催化下与苯硼酸类化合物交叉偶联构建 C(sp2)- C(sp3) 化学键。2019 年,该课题组又报道了基于吡啶盐的 Negishi 反应来构建 C(sp3)-C(sp3) 化学键。介于我们课题组长期以来对镍催还还原偶联反应的研究兴趣,我们设想能否通过与卤代芳烃构建 C(sp3)-C(sp2) 键,与卤代烷烃构建 C(sp3)-C(sp3) 键,与卤代炔烃构建 C(sp3)-C(sp) 键

首先,我们对该反应的条件进行了优化。我们选用化合物 3-1与对甲基碘苯作为模板底物。经过一系列的探索后,我们发现在 NiBr2•diglyme 作为催化剂L3 作为配体,Zn 作为还原剂,DMF 为溶剂,60 ℃ 的条件下,反应 8 小时,可以以 77 % 的产率得到我们的目标产物。如果我们选用其他 Ni 催化剂或使用 Mn 粉作为还原剂会降低反应产率。同时,如果我们利用 L1 或者 L2 来替代 L3 配体,仅能检测到微量的产物。值得注意的是,该反应在空气下也能发生,如果使用较低的温度 (40 ) 也能得到目标产物。

在得到最优的条件之后,我们对反应的底物进行了拓展。我们发现一级,二级的吡啶盐都能很好的参与反应。当底物中含有杂环时,反应也能进行,并能得到中等的收率。当底物中含有卤素等敏感基团时,对反应结果不发生影响。在完成碘代芳烃的底物拓展之后,我们进一步尝试了卤代炔烃底物。我们选择了 TIPS 保护的炔来作为模板底物。当我们对反应条件进行了简单的微调后,我们能以中等的收率得到我们的目标产物。随后,我们测试了不同类型的吡啶盐,发现都能很好的参与反应。

双 C(sp3) 中心的交叉偶联反应一直是有机合成化学的难点之一。如果能通过与卤代烷烃的偶联实现 C(sp3)-C(sp3) 键的构筑,无疑会大大拓宽该反应的应用范围。再经过对反应条件的仔细研究探索后,我们发现在 Ni(COD)2 作为催化剂, L1 作为配体, TBAI 作为添加剂,Zn 作为还原剂,DMA 作为溶剂, 60 °C 的条件时,能以中等的收率得到我们的目标产物,当我们测试含有不同取代基的卤代烷烃时,我们发现该反应对于官能团的兼容性较好,不过对于二级卤代烷烃,并不能将之转化得到我们的目标产物,其中可能的原因是 Ni 催化剂在对二级卤代烷烃氧化加成后,容易发生还原消除,从而使反应终止。

为了进一步的证明该方法学的实用性,我们合成了 (+)-Compactin and (+)-Mevinolin 合成中的重要中间体。我们从廉价易得的立普妥中间体出发,通过将其转化为相对应的吡啶盐,再让其与碘苯反应便可制备得到我们的目标产物。在过去的文献报道中,通常需要 10 步才能得到目标产物 33,使用我们的方法学无疑更加简便高效。

结合之前的报道,我们提出了该反应可能的机理。首先二价 Ni 被 Zn 还原成 0 价 Ni,0 价 Ni 再对卤代烃发生氧化加成得到了中间体 A,中间体 A 被 Zn 还原得到了 1 价 Ni 活性物种 B。随后通过单电子转移,自由基对 Ni 络合物 C 进行加成得到了中间体 D。随后中间体 D 发生了还原消除得到了我们的目标产物和 1 价 Ni 中间体 E,中间体 1 价 Ni 中间体 E 在被 Zn 还原便可再次回到 0 价 Ni,完成了整个催化循环。

我们报道了第一例烷基伯胺活化后的吡啶盐与卤代烃还原交叉偶联的反应。通过该方法我们不仅可以构建 C(sp2)-C(sp3) 键,还可以构建 C(sp)-C(sp3) 键和 C(sp3)-C(sp3) 键。同时,通过从廉价易得的原料出发经过 2 步反应便可制得天然产物 -Compactin与(+)-Mevinolin 的重要中间体,大大缩减了实验步骤,为合成化学家们提供了新的思路。

课题组介绍:

南京大学潘毅教授课题组:

http://hysz.nju.edu.cn/yipan

南京大学燕红教授课题组:

http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/

文章链接:

https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaaw9516

(点击文末「阅读原文」直达原文阅读)

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