学术前沿 | 冯华团队合作研究发现ATRX缺失肿瘤生长机制 奠定脑胶质瘤特异治疗重要基础

原标题:学术前沿 | 冯华团队合作研究发现ATRX缺失肿瘤生长机制 奠定脑胶质瘤特异治疗重要基础

学术前沿

第31期

神外前沿讯,近期,陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)李飞副教授、冯华教授与康奈尔医学院Hongwu Zheng教授的合作研究的文章《ATRX loss induces telomere dysfunction and necessitates induction of alternative lengthening of telomeres during human cell immortalization》(ATRX缺失导致人体细胞端粒功能障碍并且必须通过端粒替代延长途径实现永生化),发表于《The EMBO Journal》。

细胞的永生化是肿瘤发生的关键,而细胞实现永生化并形成肿瘤需要维持端粒的长度和稳定性。大部分肿瘤依靠活化端粒酶(telomerase)来维持端粒的长度。但是全身约10%到15%的肿瘤,端粒酶并未活化,而是通过端粒替代延长机制(Alternative Lengthening of Telomeres, ALT)维持端粒的长度。

多种恶性肿瘤,包括神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤均发现ATRX基因突变。脑胶质瘤中ATRX突变的比例更是高达25%,尤其是67%的WHO II级星形细胞瘤,73%的WHO III级星形细胞瘤,以及57%的继发胶质母细胞瘤存在ATRX缺失。

研究结果表明:ATRX和DAXX不能直接抑制ALT的形成。相反,ATRX-DAXX缺失后人体细胞端粒中核小体组蛋白H3.3加载出现障碍,减少了端粒复制过程中核小体装配,导致核小体之间未结合DNA长度逐渐增加,最终逐渐引起端粒复制障碍,激活ALT相关的DNA修复途径,同时抑制细胞的生长。

研究还发现:内源性端粒酶活性不能克服ATRX缺失相关的端粒功能障碍,不足以修复端粒DNA损伤,因此细胞必须选择ALT途径来维持端粒长度实现永生化。这些发现对理解ATRX或DAXX缺失相关的ALT激活、细胞永生化和肿瘤发生有重要意义。尤其是对加深对ATRX缺失胶质瘤的理解和进一步研究具有重要价值。

研究发现端粒DNA损伤持续存在可导致细胞生长缓慢、老化,抑制细胞的快速增长,而克服端粒DNA损伤反应后细胞可迅速生长。一方面可能用于解释ATRX缺失胶质瘤初期生长较其他胶质瘤慢,而恶性进展后生长迅速(甚至快于ATRX未缺失胶质瘤)、对进一步放化疗敏感性差的原因。另一方面,明确ATRX缺失胶质瘤克服端粒DNA损伤的机制,可能为此类肿瘤的精准治疗提供靶点。

研究还发现ALT的形成机制复杂、过程漫长。课题组在数亿成纤维细胞中敲除ATRX,历时一年半,才获得数个通过ALT途径实现永生的细胞系。提示ATRX缺失胶质瘤中只有少数克隆最终能克服端粒DNA损伤反应,实现恶性进展。从而支持低级别胶质瘤早期手术,减少肿瘤负荷、降低恶性进展风险的临床决策。

当前,课题组正在深入开展ATRX缺失胶质瘤克服端粒DNA损伤的机制研究,寻找特异的治疗靶点与药物。一旦取得突破,有望实现ATRX缺失胶质瘤的精准靶向治疗,提高疗效。

该研究不仅给脑胶质瘤的研究和治疗带来新的方向,而且对ATRX-DAXX缺失的神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤等肿瘤的研究有重要的指导价值。

原文链接:

https://doi.org/10.15252/embj.201796659

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主要作者简介

论文第一作者李飞陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)神经外科副教授、副主任医师,中华医学会神经外科专业委员会青年委员,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员,冷泉港实验室博士后,长期从事脑肿瘤、颅脑创伤的基础与临床研究。

冯华教授为陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)神经外科主任,国家973计划项目首席科学家,中国医师协会神经修复委员会副主任委员兼总干事,中华医学会神经外科分会常委,中国医师协会神经外科医师分会常委,主要从事:神经系统创伤的救治与神经功能重建,出血性脑卒中防治研究,脑肿瘤微创诊治与转化研究。发表SCI论文145篇(IF>5.0 38篇),获国家科技进步二等奖1项,军队一等奖2项,重庆市一等奖3项。

通讯作者康奈尔医学院(冷泉港实验室)Zheng Hongwu(郑洪武)教授,是陆军军医大学西南医院的客座教授,主要从事脑胶质瘤的基础研究,在阐明恶性胶质瘤的复杂生物学发生机制方面做了大量杰出的工作,可能转化为脑胶质瘤治疗的新方法。在Nature、PNAS、Cancer Cell等顶级杂志发表多篇论文。

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