Accounts Chem. Res.:肿瘤血管靶向的智能纳米治疗剂

原标题:Accounts Chem. Res.:肿瘤血管靶向的智能纳米治疗剂

【引言】

过去的几十年见证了肿瘤血管靶向治疗领域的发展。与传统的化疗药物需要渗透到肿瘤组织中杀死肿瘤细胞相比,靶向肿瘤血管系统的药物有两大优点:直接与血管内皮细胞或血液接触,诱导耐药的可能性较低和内皮细胞的高基因稳定性。尽管各种血管生成抑制剂(AIS)和血管阻断剂(VDAS)可以阻断肿瘤的血液供应,抑制肿瘤的恶性增殖,其中一些治疗剂已经在临床上得到应用,然而,非靶向效应和高有效剂量限制了这些制剂在癌症患者中的应用。因此,肿瘤血管靶向治疗需要新的策略来提高疗效和安全性。随着纳米技术的迅速发展,智能纳米治疗技术在肿瘤血管靶向治疗方面提供了前所未有的潜力。基于肿瘤血管的特殊结构和功能特点,人们提出了多种不同的纳米治疗剂构建方法用于抗肿瘤治疗研究。【成果简介】

近日,华中科技大学杨祥良教授,国家纳米科学中心聂广军研究员和李素萍研究员(共同通讯作者)对以肿瘤血管为靶点的智能纳米疗法进行了综述,文章发表在Accounts Chem. Res.。该文章总结了几种不同的血管靶向治疗策略,用不同的智能纳米治疗剂调节肿瘤血管,以确保开发技术能够安全有效的治疗肿瘤。受凝血级联反应的启发,该研究组开发了纳米颗粒介导的肿瘤血管梗死策略,选择性地阻断肿瘤血供,使肿瘤饥饿坏死。通过DNA纳米机器人(Nanorobot-Th)特异性的将凝血酶输送到肿瘤血管,触发肿瘤内形成血栓,导致血管梗死,最终诱导肿瘤坏死。模拟凝血级联,一种智能聚合物纳米凝胶实现了肝脏肿瘤的永久性和周边栓塞。考虑到血小板在维持肿瘤血管完整性中的重要作用,该研究组还开发了一种混合型纳米颗粒(PLP-D-R)选择性的删除肿瘤血管内血小板(TAP)以提高血管通透性,增强瘤内药物累积。此外,由于对血管正常化的分子和细胞基础有了更深入的了解,该研究组开发了几种肿瘤酸性反应纳米治疗剂、包封治疗肽和小干扰RNA来纠正肿瘤的异常特征。划船。这使得肿瘤血管的药物传递效率更高。虽然我们仍在探索这些新型纳米制剂的作用机制,但我们希望本文总结的肿瘤血管靶向策略将为设计有效的下一代抗癌纳米药物载体和促进智能纳米疗法的临床转化提供支撑平台。

【图文简介】

图1 用装载凝血酶的DNA纳米粒(纳米机器人-Th)选择性阻断肿瘤血管

图2 纳米机器人-Th的设计与表征

(a)装载凝血酶的DNA折纸纳米机器人结构示意图。

(b)用原子力显微镜表征关闭和打开状态下的DNA纳米机器人;比例尺为100 nm。

图3 Ivalon, Lipiodo和PIBI-6150的栓塞机制

图4 PIBI-2240纳米凝胶改善TAE治疗后肿瘤缺氧

图5 GNP@PNA用于血管栓塞和x线血管造影的示意图

图6 NP-NGBR-SIRNA的制备及作用机理示意图

图7纳米治疗剂(PLP-D-R)靶向清除肿瘤血管内血小板,增强化疗药物瘤内累积

(A)PLP-D-R的设计思路。

(B)提出PLP-D-R在体内肿瘤血管中的作用机制。

(C)用生理盐水、PLP、DOX、R300、PLP-D、PL-D-R或PLP-D-R治疗MCF7小鼠肿瘤模型后的肿瘤体积

(D)显示有转移的代表性肺的图像。

【小结与展望】

本文总结的上述智能纳米治疗剂,它们是通过操纵肿瘤血管特性达到有效肿瘤治疗的不同策略的范例。尽管这些智能纳米制剂具有安全、高效的体内治疗效果,但它们亦具有各自的局限性。对于利用PH作为触发因子的纳米治疗剂(TTF-PHLIP、NP-NGBR-SIRNA、DEAPC16Y-NPS),它们有一个共同的特异性问题,例如,除了肿瘤部位外,炎症组织的PH微环境也呈现微酸性,这在一定程度上会导致低PH响应性纳米治疗药物的非特异性累积。使用PIB纳米凝胶作为栓塞剂,经验丰富的手术操作人员是TAE或TACE成功治疗的关键,。此外,实现大规模生产纳米治疗药物对于大型动物模型的临床前试验也是必不可少的,更不用说临床试验所需的数量了。这些关键的挑战仍然需要在纳米药物能够成功进入临床应用前解决。

许多新的纳米基础疗法设想,将进一步丰富本文总结的以上策略。譬如,利用TF或凝血酶负载PIB纳米凝胶,将实现物理栓塞和生物凝固的联合应用,达到协同阻塞肿瘤血管的科学目的。在海藻酸钙微球内包裹放射性镥纳米颗粒和不透射线钽纳米颗粒,可以制备获得纳米-微米结构,用于TAE和放射联合治疗。独特的生物分子或细胞成份,如E-选择素、CD105、纤维蛋白、肿瘤相关周细胞和内皮细胞,可以被纳米治疗药物特异性靶向,进一步增加肿瘤血管通透性。由于免疫效应细胞的瘤内渗透受到功能失调的肿瘤血管的严重阻碍,利用智能纳米试剂提高免疫细胞的肿瘤血管通透性将是一种很有前景的免疫疗法。

文献链接:Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature, 2019, Accounts Chem. Res., DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00283.

来源:材料牛返回搜狐,查看更多

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