专题笔谈│毛细支气管炎与哮喘的关系

1.2　RV感染　RV是引起婴幼儿毛细支气管炎的另一重要病原。与RSV感染存在明显的流行季节并多见于婴儿不同，随着年龄增长，RV感染诱发的毛细支气管炎的发生率呈明显上升趋势［18］。RV感染诱发的毛细支气管炎可能对有特应性体质的人群存在一定易感性。有研究发现，来自于特应性体质背景家庭的反复喘息婴儿，在生后第1年，RV感染诱发毛细支气管炎的发生率高达50%～80%［19］。

近年来，越来越多的研究结果表明，与RSV和其他病毒感染相比，生后早期RV感染诱发的毛细支气管炎与日后反复喘息甚至发展为哮喘有更密切的关系。2011年Midulla 等［20］对313例毛细支气管炎患儿进行为期3年的随访，观察这些患儿在病后第1年至第3年发生喘息的情况；研究表明与RSV相比，RV感染的毛细支气管炎患儿，更易引起日后反复喘息发作。一项芬兰的研究也得出类似的结论［21］。在7岁时诊断哮喘的患儿中，更多患儿生后早期有RV感染，而不是RSV感染重症毛细支气管炎。另一项随访8年的研究也发现，RV感染诱发的第一次喘息发作可显著增加学龄期患过敏性哮喘的风险［22］。

此外，针对存在高危风险（至少父母一方存在特应性体质）喘息患儿的出生队列研究发现，RV感染诱发的毛细支气管炎是日后发展为哮喘的独立危险因素， 特应性体质可进一步增加RV感染诱发毛细支气管炎发展为哮喘的风险［6，23］。对美国259例有特应性体质家族史的门诊儿童研究发现， 婴儿期RV感染可明显增加3岁以内反复喘息的发生率， 并增加6岁时患哮喘的风险。生后3年内因RV感染诱发喘息的患儿在6岁时哮喘的发生率可高达90%［6，24］。一篇关于RV感染诱发喘息与哮喘发生关系的系统综述也进一步证明，二者之间存在着密切的关系［25］。

2　病毒感染诱发毛细支气管炎对肺功能的影响

病毒感染诱发毛细支气管炎通常发生在生后早期， 特别是生后6个月以内， 而此时期， 肺部发育还不完善， 因此生后早期的病毒感染可能对肺功能造成长期影响［26］。2014年Zomer-Kooijker 等［27］研究发现， 因RSV感染毛细支气管炎住院的患儿，其6岁时第1秒用力呼吸容积（FEV1%）明显低于非住院患儿。Backman 等［28］研究进一步证实，生后早期RSV感染可降低肺功能FEV1%和FEV1/用力肺活量（FVC）%，该影响甚至可持续至成年。此外Korppy等［29］对婴儿期因RSV感染住院的患儿进行为期20年的随访， 研究发现成人期肺功能的异常可能与婴儿期因RSV感染住院治疗有关。2018年的一项针对生后早期病毒感染对成年时肺功能影响的研究发现，生后早期病毒感染可能会影响成年时小气道功能［30］。该研究也发现生后早期RV感染可以引起呼出气一氧化氮（FeNO）的升高，而RSV和其他病毒感染对FeNO并没有明显的影响。这些研究均表明，生后早期病毒感染诱发的喘息，可能会改变肺部的环境，即使病毒感染已经痊愈，其引起的肺功能障碍也可能会持续数年之久。

3　生后早期病毒感染诱发的毛细支气管炎发展为哮喘的机制

3.1　RSV感染与哮喘　目前研究表明，生后早期RSV感染可引起CD4+Th2细胞免疫失衡，产生大量Th2细胞相关的促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13等［31-32］，许多针对过敏性气道炎症的动物和临床研究均已证实Th2细胞免疫失衡导致的过敏性疾病与哮喘的发生密切相关［33-35］。近年来研究发现，RSV感染除了引起Th2细胞免疫失衡，严重的RSV感染也会引起Th17细胞分泌的细胞因子IL-17明显增多，而在RSV感染过程中阻断IL-17的信号通路，会显著降低气道高反应性及气道黏液高分泌状态［36］。在哮喘患儿的肺泡灌洗液及痰液中均发现IL-17水平的增高［37-38］，这些结果也说明，RSV感染后引起的Th17细胞的免疫反应可能也会增加个体患哮喘的风险。此外，有研究发现RSV感染还可以通过破坏生后早期机体对过敏原的免疫耐受能力而增加患过敏性疾病的风险。调节性T细胞（Tregs）在介导免疫耐受和预防过敏原引起的免疫反应中起着至关重要的作用。Tregs细胞可以通过降低树突状细胞表达CD80和CD86分子来调节树突状细胞的免疫原性［39］。而RSV感染可以抑制Tregs细胞的产生，从而进一步影响树突状细胞的分化及功能。在Treg细胞缺失的小鼠研究中发现，当Treg细胞缺失时，树突状细胞会刺激T细胞的增殖及Th2细胞因子的大量分泌［39］。由此看来，RSV感染后，对过敏性疾病免疫能力的受损也可能会增加日后患哮喘的概率。RSV感染后还可引起其他促炎细胞因子及趋化因子如 IL-1β、IL-6、IL-8、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α等分泌增多。对2岁前患过RSV感染的哮喘患儿鼻咽吸入物的检测发现，与对照组相比，哮喘组患儿的IL-6水平明显升高［40］。而哮喘本身就是一种气道慢性炎症性疾病，严重的RSV感染可能导致肺部长期的炎症反应，从而促进哮喘的发生发展。

生后早期RSV感染除了对机体免疫反应的影响外，在动物模型中证实RSV感染还可引起气道的神经源性炎症反应［41］。在大鼠的实验中发现RSV感染可引起神经肽P物质及其受体（NK1）和神经生长因子（NGF）的表达增多［42-43］。神经肽P物质具有神经传导及调节的作用，而神经生长因子可以控制神经系统的结构发展及其对环境变化的反应能力。RSV感染导致的P物质，NK1和NGF的过度表达，可以显著增加气道高反应性。气道高反应性也是哮喘的又一病理生理改变。在哮喘动物模型的研究中发现，抑制P物质，NK1和NGF的表达可以明显抑制哮喘气道炎症反应，降低气道高反应性，抑制气道平滑肌增殖［44-45］。由此推测RSV感染引起的神经源性炎症反应导致的气道高反应性也可能会增加日后患哮喘的风险。

3.2 　RV感染与哮喘　有特应性体质家族史的婴儿在生后第1年，RV病毒诱发毛细支气管的发生率高达50%～80%，这似乎说明RV病毒诱发的毛细支气管炎对这部分患儿有一定易感性及倾向性［22］。17q21位点基因的突变可以增加生后早期RV感染的风险，该基因的多态性也与过敏及哮喘的发生密切相关［46-47］。此外，研究表明生后早期RV感染可能是机体特应性体质的一种生物标记物，可能与过敏原特应性致敏、血或鼻黏膜嗜酸性粒细胞增加以及特应性湿疹的密切相关［6，18，48-50］。与正常对照组相比，过敏性体质或哮喘的人群对RV病毒感染后产生的免疫反应不同，表现为病毒感染后外周血单核细胞产生的IFN-γ和IL-12明显不足［51］。过敏原暴露和高亲和力的IgE受体交联会损害外周血细胞中病毒诱导的Ⅰ型和Ⅲ型干扰素的产生［52］。对病毒感染的先天免疫的不足，可以增加气道上皮细胞的凋亡，并促进病毒的复制［53］。气道上皮细胞是对抗病毒感染的第一道重要屏障，气道屏障功能的损伤可以导致吸入过敏原的增加，并引起细菌的入侵。而RV感染一方面可以增加气道上皮细胞分泌促炎细胞因子IL-4，IL-5，IL-13等，加重气道炎症反应，同时炎性细胞因子进一步抑制机体的抗病毒反应［54］，另一方还可以通过诱导血管内皮细胞因子和TGF-β的表达促进气道平滑肌细胞的重建［55-56］。

4　病毒感染诱发毛细支气管炎发展为哮喘的危险因素

2017年在一项出生队列中发现［57］，重度毛细支气管炎的发病率约为2.9%，5年后其中27.6%的患儿发展为儿童哮喘；重度毛细支气管炎可能是儿童哮喘的重要危险因素之一。Carroll 等［58］研究发现，无论患儿母亲是否有过敏性哮喘病史，毛细支气管的严重程度都与儿童哮喘的发生密切相关。RSV感染住院患儿日后患哮喘的风险增加3.84倍。生后早期RSV感染和哮喘家族史不仅可以增加日后喘息反复发作及7岁时患哮喘的风险，同时还增加过敏原致敏的可能［12］。因此在生后早期RSV病毒感染引起的毛细支气管炎患儿中，遗传因素（哮喘家族史）和毛细支气管炎的严重程度是日后发展为哮喘的危险因素。2017年Lukkarinen 等［22］对毛细支气管炎发展为哮喘进行了系统综述，结果表明毛细支气管炎发展为过敏性哮喘的危险因素为特异性体质、湿疹和RV病毒感染诱发的喘息发作；发展为非过敏哮喘的危险因素为首次RSV感染诱发的重度喘息发作及首次喘息发作年龄＜12月龄和父母吸烟。在临床中，对于存在哮喘高危因素的重症毛细支气管炎患儿应该给予高度重视。

5　病毒感染相关哮喘的预防

病毒感染后的抗炎抗病毒治疗可以长期有效地预防反复喘息甚至哮喘的发生。此外，避免患重症毛细支气管炎的高危人群感染RSV和RV可能是降低哮喘发生发展的重要手段。在2013年，有关于早产儿应用帕利珠单抗的预防RSV感染的随机安慰剂对照研究发现，与安慰剂相比，给予早产儿应用帕利珠单抗预防RSV感染，可以明显的减少生后第1年发生喘息的累积天数［59］。随访至6岁时，虽然可减少反复喘息的发生，但并不影响过敏性哮喘的发病率［60］。对于首次RV感染喘息的患儿，口服3 d泼尼松龙并不能减少RV感染后1年内反复喘息发作，但对于高RV病毒载量组患儿可能会减少应用哮喘控制药物的时间［61-62］。迄今，仍没有预防RV感染的疫苗可以应用于临床。

生后早期RSV和RV感染诱发的毛细支气管炎均与日后反复喘息发作甚至是发展为哮喘密切相关，过敏性疾病家族史和生后早期重症毛细支气管炎可能是日后发展哮喘的高危因素。针对高危人群给予积极的预防和干预措施，可能会减少日后发展为哮喘的风险。

（2019-06-23收稿）返回搜狐，查看更多