亨廷顿舞蹈症患者可能获得有效治疗 复旦多学科团队开创性思维研发潜在新药

原标题:亨廷顿舞蹈症患者可能获得有效治疗 复旦多学科团队开创性思维研发潜在新药

本文首发于上海科技报

近日,复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队通力合作,开创性地提出基于自噬小体绑定化合物(ATTEC)的药物研发原创概念,并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选,发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物,有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。相关研究成果《HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白的等位基因选择性降低》以长文形式发表于《自然》主刊。

尚无特效药的亨廷顿舞蹈症

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的单一基因常染色体显性遗传病,它位列四大神经退行性疾病之一,临床表现为不自主的舞蹈样动作、认知障碍、精神异常等症状。美国著名歌手伍德就是亨廷顿舞蹈症患者。该病患者一般在中年发病,出现运动、认知和精神方面的症状。全球发病率约为万分之一。我国发病人群估算在60万左右。亨廷顿舞蹈症临床症状复杂多变,患者病情呈进行性恶化,呈现出不可逆的状态,通常在发病 15到20年后死亡。亨廷顿舞蹈症由于引起该病的变异亨廷顿蛋白(mHTT)生化活性未知,无法靶向,传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。

与亨廷顿舞蹈症类似的疾病被称为polyQ疾病,除了亨廷顿舞蹈症外,科学家目前发现了9种polyQ,在中国比较常见的是脊髓小脑性共济失调III型疾病,它是中国人群中发病率最高的polyQ疾病,临床表现为运动的协调障碍、无法维持躯体姿势和平衡等,可伴有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛等症状。

丁澦介绍说,如果从传统基因治疗角度出发,不仅价格非常高昂,而且目前为止治疗效果一般。所以团队另辟蹊径,着眼于驾驭细胞自噬这一细胞内蛋白降解途径以有效降低变异亨廷顿蛋白水平。

开辟新思路,助力细胞自噬“吞没”致病蛋白

在自噬过程中,关键蛋白LC3被脂化后聚合扩增,形成膜结构,并将蛋白、脂类、细胞器等降解目标包裹于其中,形成完整的自噬小体,与溶酶体融合后,其中包裹的物质得以降解。

然而,自噬的降解功能强大,若自噬功能整体增强而缺乏特异性,会降解所有包裹进自噬小体的蛋白,这样一来,承担着神经保护功能的正常野生型亨廷顿蛋白以及其它发挥重要功能的蛋白也易被“误吞”。伤敌一千,却自损八百,并非理想之策。

如何在排除野生型亨廷顿蛋白的情况下,特异性地绑定致病蛋白进入自噬小体?团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC,或称之为“小分子胶水”,能够直瞄靶心,牢牢地将LC3及致病蛋白(或其他致病物质)黏在一起,进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时,“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白,使其得以安然无恙。

此类“小分子胶水”并不好找。若逐一对数千种化合物进行细胞分析检验,以从中甄别出符合理想性状的几种目标分子,无疑如大海捞针,这也一度成为团队研究道路上的一大障碍。

信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组的加盟则为“小分子胶水”的发现带来了新的可能。该课题组发展了基于小分子芯片和免标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台,能够快速、灵敏、无标记地从成千上万种小分子化合物中找到与靶标蛋白结合的小分子。

课题组将近四千种小分子化合物点样于芯片上,当靶标蛋白流过时,若它能够与固定在芯片上的特定小分子结合,则该位置的分子层厚度增加,这一微小变化即可被光学方法(斜入射光反射差技术)灵敏检测。采用这种新型的药物筛选方法,课题组共找到两种小分子,它们既能够与LC3蛋白结合,也能够与变异亨廷顿蛋白结合,但不与野生型亨廷顿蛋白结合。通过对具有类似结构的小分子化合物的检测,共获得四种可绑定LC3与变异亨廷顿蛋白的“小分子胶水”。

重大突破或可提高病人生活质量

团队发现,这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中,均可显著降低变异亨廷顿蛋白水平,而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响,且起效浓度在纳摩尔级别(~10 nM)。更令团队感到惊喜的是,“这四种化合物中有至少两种,可以跨过血脑屏障,并通过低剂量腹腔给药直接降低亨廷顿病小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平,降低比例在30%到50%之间,效果明显,在这个过程中还不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平,这样的效果为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。”鲁伯埙介绍道。

此后,团队又利用复旦大学附属华山医院教授王坚课题组孙一忞医生提供的共济失调III型病人细胞进行了检测,发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白水平,而不影响其野生型蛋白水平。

鲁伯埙告诉记者,“这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效,也可能运用于其它polyQ疾病;虽然不能完全治愈polyQ疾病,但是可能可以有效治疗,可以提高病人的生活水平,延缓病情的恶化,提高病人的寿命。但是真正用在病人前,还有非常多的临床前研究和临床试验需要完成。”

神经退行性疾病领域著名科学家美国科学院院士HudaZoghbi为该研究撰写了专文评论,发表于Nature,正面评价推荐了此项研究。

“自噬小体绑定化合物(ATTEC)这一药物研发新概念,也有望应用于其它无法靶向的致病蛋白,甚至非蛋白的致病物质。”谈及成果未来应用前景,鲁伯埙充满期待。

用人文化的视角介绍中外科技的历史,展示科技领域的前沿动态和深度思考,以及发展趋势,为科技工作者和关注科技的公众打造一个纯净的心灵家园。本微信号转载的文章观点仅代表文章作者观点,不代表本微信号观点。转载文章版权归原作者所有,标注来源作者,倡导公益,只为分享价值,与商业利益无关,有侵权请与我们联系。科坛春秋精选返回搜狐,查看更多

责任编辑:

声明:该文观点仅代表作者本人,搜狐号系信息发布平台,搜狐仅提供信息存储空间服务。
免费获取
今日搜狐热点
今日推荐