BBC 肠道八问 (3-4) : 脑病肠治?菌群决定你的胖瘦?

原标题:BBC 肠道八问 (3-4) : 脑病肠治?菌群决定你的胖瘦?

编者按:今天我们继续关注 BBC 的肠道系列科普文章,人们最关注的 8 个肠道健康问题之第 3 问和第 4 问,如果你还没来得及看前两问,请移步下面的文章先行了解:

BBC 肠道八问 (1-2) : 吃抗生素后要吃益生菌吗?纯素食真的好吗?

本文仅代表原作者个人观点,不意味着我们完全支持相关观点。

翻译 | Richard

审校 | Susan

一个世纪以前,一些独立的研究就已发现,饮食和精神健康之间有联系。现在的研究表明,菌群可能是饮食和我们的精神健康之间联系的重要纽带。(图片来源:图虫)

第 3 问:脑病可以肠治?

作者 | David Robson

20 世纪初,George Porter Phillips 试图从肠道中寻找抑郁症的发病根源,并进行了验证。但是这项独立研究并没有引起重视,大家觉得这可能仅仅是 Phillips 医生的直觉。

当 Phillips 医生在伦敦臭名昭著的 “疯人院” ——贝斯勒姆皇家医院病房里散步时,他注意到抑郁症患者经常会有严重便秘问题,还有其它 “新陈代谢不畅” 的特征,如脆甲症、发质干枯、面色枯黄等。

人们自然的反应可能会觉得,是抑郁症导致了这些生理问题。但是 Phillips 在思考,这个因果关系是不是搞反了?是不是生理问题导致了抑郁症?那么在肠道上下功夫,能缓解忧郁症吗?

为了弄清楚,他开始调整病人的饮食结构,除了鱼肉,其它肉都不给吃,同时让病人喝一种发酵饮料,里面含有大量 “友好的” 够助消化的乳酸菌。

奇迹发生了,在 Phillips 收治的 18 名病人中,11 名病人完全康复了,2 名病人病情得到了极大改善。这是第一次有证据表明,肠道菌群能对精神健康产生深远的影响。

BBC 未来频道推出的《我与微生物》专题文章中,回顾了一系列有关肠道菌群利害关系的研究,这其中最难以让大众理解的,是肠道菌群对精神疾病的影响这种概念。这些看不见的清道夫,吃着我们的残羹剩饭,怎么会对大脑产生影响呢?

这个专题的其它文章中也提到,有些研究的结论可能言过其实、耸人听闻了。但是,距 Phillips 首次试验已经过去了一个多世纪,如今“肠-脑轴”的概念已经非常明确了。

“在我看来,微生物影响着我们的精神健康,这是一个毫无争议的事实。这为寻找精神疾病的新疗法、开发精准治疗方案奠定了潜在基础。” 加拿大麦克马斯特大学的 Jane Allyson Foster 说。

这或许意味着我们能够进行脑病肠治了。

Foster 强调,不健康的肠道只是导致精神疾病的众多可能原因之一,这意味着新的 “心理生物疗法” 可能只对一部分患者管用。但对于饱受精神疾病折磨的患者来说,这样的新疗法也许能为他们带来久旱逢甘霖般的解脱。

在 20 世纪早期的一项研究中,发酵制品似乎对抑郁症患者有显著效果。(图片来源:图虫)

尽管有 Phillips 等人开展的早期研究,但在 20 世纪的大部分时间里,肠道可能会影响我们的精神健康的观点并没引起学界关注。直到近 20 年,肠道和精神健康之间的神秘联系才出现了强有力的证据,这其中 2004 年日本九州大学的研究最为瞩目。

该研究团队首先进行了无菌小鼠实验,发现无菌小鼠体内的皮质酮和肾上腺皮质激素这两种激素水平比正常的健康小鼠更容易波动,而这两种激素能够反映压力水平。这就表明肠道菌群在某种程度上能够影响宿主体内的激素水平。

接下来研究人员又用乳杆菌喂食一组无菌小鼠,虽然这组小鼠的压力反应仍高于普通小鼠,但是要明显的低于没有喂食乳杆菌的无菌小鼠。

甚至有迹象表明,抑郁症状可以通过肠道菌群转移给不同的物种,比如从人类转移给小鼠。

中国的研究人员 2016 年发表的一项研究显示,将重度抑郁症患者的肠道菌群移植给无菌小鼠后,这些小鼠很快就表现出了一些类似抑郁的行为。当研究人员把小鼠放入盒子中,小鼠表现得缺乏安全感,不会乱跑而是蜷缩在角落里。

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MP:重度抑郁症患者肠道菌群,让小鼠变得抑郁

Molecular Psychiatry[IF:11.973]

① 肠道菌群可能通过菌群-肠-脑轴影响脑;② 重度抑郁患者肠道菌群不同于健康人,厚壁菌门、放线菌门及拟杆菌门丰度增加;③ 无菌小鼠接受重度抑郁患者的肠道菌群后,相比于接受了健康人肠道菌群的小鼠,表现出类似抑郁的行为;④ 前者与碳水化合物及氨基酸代谢相关的菌群基因受到扰动。

Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism

2016-04-12, doi: 10.1038/mp.2016.44

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该论文的共同作者、纽约北部医科大学的 Julio Licinio 说:“太惊人了,移植了抑郁症患者菌群后小鼠表现出抑郁症行为。这意味着如果你的菌群变了,你的行为也会随之而变。”

当然,我们从这些动物试验中得出的结论就这么多了,但这些结论也得到了在大规模人群中开展的流行病学研究的支持(其中最新一项研究结果发表于 2019 年 2 月 4 日)。这些研究一致表明,肠道菌群的变化与多种精神疾病(包括抑郁和焦虑)的发生相一致。

没有研究表明,哪一种菌在这其中单独发挥了作用。相反,很多研究表明,肠道菌群的组成中各种菌的占比,尤其是肠道菌群的多样性才是关键。抑郁和焦虑的人其肠道菌群的总体多样性低于精神健康的人。

Licinio 最近一篇论文更为惊人,揭示了精神分裂症与肠道菌群贫瘠有关。当把精神分裂症患者的菌群移植给无菌小鼠后,似乎导致了小鼠大脑活动的一些特征性变化,而这些变化正是精神分裂症的特征。

多种通路

研究人员给无菌小鼠注射了一种 “友好” 细菌,发现它们对压力的反应要轻了。(图片来源:图虫)

肠道菌群的影响会通过多种通路发挥作用。

某些肠道细菌会有保护肠粘膜的作用,阻止有害物质进入血液。没有这层屏障,可能会患上 “肠漏症” ,激发促炎性细胞因子的释放,这些细胞因子的功能是增加感染部位周围的血液流动,并调节身体的免疫反应。

虽然这种反应对于抗感染至关重要,但是促炎性细胞因子却能使人情绪低落、意志消沉。这就是为什么生病时通常感到很累。短期来看,这种反应能帮助我们保存对抗感染的能量,但是长期来看的话,或许会导致抑郁。

肠道菌群也会影响我们如何代谢吸收血清素、多巴胺等神经递质的前体。我们的肠道菌群甚至通过迷走神经与大脑直接对话。迷走神经在肠道内壁附近有感受器,它可以检查我们身体的消化情况。因此,肠道菌群可以释放改变迷走神经信号的化学物质,从而改变大脑的活动。

Foster 说:“在肠道内,细菌有很多机会与包括神经系统在内的宿主的各个系统进行交流。这是一个非常活跃、充满互动的丰富空间。”

这些交互并不是单向的,大脑活动也会影响肠道菌群的组成。例如,压力会促进炎症反应,进而影响肠道菌群,形成了一种 “反馈回路”。

新途径

每 10 个服用抗抑郁药物的病人中只有 2 个有好转的迹象。(图片来源:图虫)

Foster 表示,现在肠道领域的研究正快速积累,科研机构和商业公司纷纷参与其中,学术会议多如牛毛。最终,研究者希望他们的发现能够给抑郁症等精神疾病提供新的治疗途径。

现有的抗抑郁药物是通过改善体内激素水平,如大脑中血清素水平来进行治疗。但这种治疗并不是对所有患者都有效,每 10 个病人只有 2 人会表现出改善现象,比安慰剂效果稍好。

认知行为疗法比如谈话疗法虽然或多或少能帮到病人,但结果同样不尽如人意。

很多患者从这些治疗中得不到改善,苦苦寻找适合自己的治疗方法,肠-脑轴研究似乎提供了一个最有希望的治疗方向。

如同 Phillips 在 1910 年给病人喝发酵饮品,研究者试验了很多方法来改善抑郁症患者的精神症状,比如服用益生菌来增加肠道有益菌,用助消化的蛋白质,用益生元来给肠道菌群提供能量。

但是,这些研究往往规模较小,只有少数参与者,研究结果也鱼龙混杂。在一些研究中,干预措施成功地减轻了症状;在另一些研究中,却表现得并不比安慰剂更好。

Foster 说,一种解释是,失败的研究并没有针对那些能从这种治疗中获益最多的病人。毕竟,导致抑郁的原因有很多,虽然肠道菌群紊乱可能是一些人抑郁或焦虑的潜在诱因,但在另一些人身上,诱因可能会大不相同。对他们来说,喝喝益生菌饮料显然不太可能对他们的症状产生明显影响。

更复杂的是,每个人的菌群都是独一无二的,所以任何针对肠道菌群的治疗都应该考虑到个体差异。总的来说,两个不同个体之间菌群构成只有 10% 左右的重叠。

考虑到这一点,Foster 认为我们应该寻找更精准的、与患者病更加匹配的治疗方法。她认为,这正是肠-脑轴在精准医疗领域的用武之地,在确定治疗方案之前,对于那些有相同生理状态的患者,可以先测一下他们体内不同类型的指标,比如体内炎症水平等。

Licinio 也对未来通过研究找到针对肠-脑轴的新疗法持审慎乐观态度。他说,抗抑郁药物的显著副作用限制了新型药物疗法的发展。但是肠-脑轴疗法也许可以避免这些副作用。

吃得像个意大利人

地中海饮食中有许多水果和蔬菜,健康的油脂和很少的加工食品,被认为具有强大的积极作用。(图片来源:图虫)

目前越来越多的证据显示,健康、均衡的饮食习惯可能是一种重要的预防措施,可以从一开始就降低罹患抑郁症等疾病的风险。而目前“肠-脑轴”概念进一步加强了对这种作用的认知。

许多研究都对 “地中海饮食” 进行了分析,这是一种流行的健康饮食方式,简单概括就是饮食结构中富含蔬菜、水果、坚果、鱼类、不饱和脂肪和植物油,同时限制糖、红肉和加工肉类的摄入。

在西班牙,一项为期 4 年多的跟踪研究显示,采用地中海饮食模式的人被诊断为抑郁症的概率要少一半。

“显示营养对精神和大脑健康重要性的相关数据现在非常多,一致性也较好。” 澳大利亚迪肯大学的营养精神病学家、《精神健康饮食》作者 Felice Jacka 说道。

尽管潜在的机制非常多,但地中海饮食确实能够增加肠道菌群多样性,减少慢性炎症等与抑郁症同时出现的一些生理变化。

距 Phillips 在贝特莱姆皇家医院开展的实验已经一个多世纪过去了,治疗抑郁症的 “万能药” 似乎仍然遥不可及。但是至少对一部分患者来说,有一个健康的肠道至少是重新找到快乐的第一步。

第 4 问:肠道菌群决定你的胖瘦?

作者 | Jessica Brown

肠道细菌被认为对健康有很多影响。新的证据表明,它也可能让你更瘦,或者更重。(图片来源:图虫)

我们的肠道内大约有数以百万亿的微生物,统称为肠道菌群。没有两个人的肠道菌群是完全一样的,而且这是由我们的出生、遗传、饮食、环境、生活方式等综合因素产生的结果。

肠道通过多种机制对宿主的各个系统产生作用,包括控制饥饿感和饱腹感。研究人员已经揭示,胖人和瘦人的肠道菌群有特异性差异,并且根据研究结果制定了个体化的体重管理方案。

人的基因千差万别,有的会让人更容易肥胖,肥胖人群在全球范围内不断增多,加重了心血管疾病和 2 型糖尿病的患病率。

一项针对双胞胎的研究表明,肥胖有 40%-75% 的遗传率,这意味着外部因素也发挥了重要作用。尽管肠道菌群有许多可能影响体重的因素,但是科学家们还不知道其中的原因。

一些减肥者尽管遵循了合理的节食建议,但还是很难减肥,这可能要归因于肠道菌群。

一些人即使完全按照合理的减肥建议改变饮食生活习惯,但他们就是比其他人更难以减下去,这可能要归结于肠道菌群,特别是菌群产生的酶。

梅奥医学中心副教授、肠道微生物组实验室主任 Purna Kashyap 表示:“我们吃的东西对我们自己和肠道菌群都是有用的,这些细菌会消化那些我们自己的消化酶不能消化的食物。”

他说:“这个过程会产生额外的热量,肠道菌群会把这些热量回馈给我们,所以这是一种互利的关系,细菌需要我们提供食物,同时也会让我们从食物中获得更多。”

一些肠道细菌从碳水化合物中获取能量的效率可能更高,这意味着更容易长胖。(图片来源:图虫)

Kashyap 开展了一项研究,探究当我们转向低卡路里饮食后,肠道菌群能否更有效地从食物中帮我们获取热量。这有助于让我们在食物不丰富时仍能获取更多热量,但这也会不利于我们减肥。

初步研究中,26 名参与者坚持低卡路里饮食,多吃水果和蔬菜,其中一些人的减肥效果不如另一些人。对他们肠道菌群进行分析后发现,参与者体内有两类菌属有显著差异,其中一种是小杆菌属(Dialister),这种细菌会阻碍减肥。

Kashyap 说,那些减肥失败的人的肠道菌种中,有更多这种细菌,它们可以更有效地分解碳水化合物,获取能量。即便如此,这些细菌产生的卡路里仍然非常少,如果仅是这方面的影响,其实妨碍作用并不大。

但有一项研究发现,有些细菌会改变肠道功能间接地引起体重增加。

研究人员分析了 600 名肥胖和非肥胖人群的血液和粪便样本,并发现了与 4 种肠道细菌相关的 19 种不同的代谢产物,这些代谢产物可能导致体重增加。比如谷氨酸与肥胖有关,支链氨基酸与更高的胰岛素分泌和 2 型糖尿病及心血管疾病风险相关。

这项研究的负责人 Louise Brunkwall 认为,这些代谢产物可能一部分由肉类摄入决定。他说:“我们鉴定出的代谢产物包含许多支链氨基酸,这些氨基酸主要来源于动物食品。这与其它研究一致,表明高蛋白摄入会增加多种疾病的患病风险。”

Brunkwall 说,后续研究需要集中在如何改变肠道细菌的组成以减少肥胖的风险,以及健康肠道应该是什么样子,什么因素会改变菌群组成。

哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心教授 Oluf Pedersen 表示,目前还没有明确的证据表明,瘦子和胖子的肠道菌群图谱存在显著差异。但是,肠道菌群多样性的重要性已被证明。

Pedersen 团队分析了 123 名正常体重人群和 169 名肥胖人群的肠道菌群。发现有 23% 的人肠道菌群相对丰度较低,这些人更易有肥胖、胰岛素抵抗和高血脂以及血液中炎症标志物水平上升等问题,所有这些因素都会增加 2 型糖尿病和心血管疾病的患病风险。那些菌群多样性比较低的胖子,在过去的 9 年里体重增加了很多。

Pedersen 说,目前还不清楚为什么有些人的肠道菌群丰度要比别的人高。但有一点科学家们是清楚的,广谱抗生素治疗会导致肠道菌群多样性丧失并且不可逆。

肠道菌群多样性与体重上升的因果关系目前还未完全清楚,但是可以肯定的是,肠道菌群会影响新陈代谢。

最近的研究表明,更多的纤维摄入可能有助于肠道菌群多样性增加。(图片来源:图虫)

有研究表明,我们或许可以通过增加膳食纤维的摄入来提高肠道菌群的丰度。参与这项研究的诺丁汉大学副教授 Ana Valdes 解释说,当我们食用膳食纤维时,我们的肠道菌群会将其分解成短链脂肪酸,其中的丁酸盐是一种与瘦和较低炎症有关的抗炎物质。

她说 :“如果 2 型糖尿病患者采用高膳食纤维饮食,体内的丁酸盐会增加,可以减轻糖尿病程度。”

“我们应该进行适当的测试,肠道菌群代谢膳食纤维后产生的物质能够调节胰岛素敏感和能量代谢。” Valdes 说。

目前为止,关于体重和肠道健康之间关系的最具突破性的研究涉及到一种叫做 Christensenellaceae 的细菌。大约 97% 的人的肠道内都检测到了这种细菌,但在瘦人体内会更多。

“以前从未听说过这种菌,我们为命名一种新的微生物而自豪。” 该研究的首席研究员、马克斯·普朗克进化生物学研究所微生物科学系主任 Ruth Ley 说。

“我们需要仔细搜索一下之前有没有这个菌的相关研究,它刚被命名不久,通过名字在数据库中是搜不到它的,只能通过基因序列搜索。”

研究人员将肥胖者的菌群移植到小鼠体内,并随之加入了Christensenellaceae,结果发现这种细菌可以保护老鼠不增重。

研究团队中的 Jillian Waters 是发现这种细菌有预防小鼠增重功能的研究者。她说:“宿主基因对 Christensenellaceae 的相对丰度的影响只占 40% 左右,我们不知道另外 60% 的影响来自哪里。”但她预测这种影响来自我们的饮食和生活方式。现在研究人员正试图彻底解开它的秘密,它是如何起作用的,来自哪里,以此给未来的新疗法奠定基础。

与此同时,以色列魏茨曼研究所的研究人员发现了一种个体化饮食干预方法,既有利于肠道健康,又能降低与肥胖相关的糖尿病风险。

研究人员招募了 1000 名志愿者,要求他们每 5 分钟测量一次血糖水平,记录饮食、睡眠、体感,持续一周时间。结果发现不同人对相同食物的反应不同。

该研究项目首席科学家 Eran Segal 说:“很多人对食物的反应都是预期的那样,例如,吃不含任何含糖食物会使大多数人的血糖保持稳定,含糖食物会使血糖水平飙升,但不同人之间发生的程度差异很大。”

西红柿可能是一种能导致一些人血糖升高的食物。

“西红柿是一种健康的食物,但它能使一些人的血糖水平飙升,因此这些人应该控制西红柿摄入量。还发现一些人,他们在单独吃某种食物时,可能血糖反应不好,但是当和其它食物一起食用时就好多了。” Segal 说。

根据收集的数据,研究人员开发了一种算法,该算法会根据一个人的肠道菌群组成预测对摄入不同食物后的血糖水平。研究人员招募了25名志愿者,先是让他们吃一周对血糖水平 “有利” 的食物,再吃一周对血糖水平 “不利” 的食物,通过算法找到了适合他们的饮食后,这能改变他们的血糖反应,成功地控制血糖水平。

Segal 说,我们的肠道菌群以及对不同食物的血糖反应会随着时间而变化,但是这需要很长时间。并且我们自身肠道菌群变化前后的相似度也远高于与别人肠道菌群的相似度。

该算法已经授权给了创业公司 DayTwo, 现在已经在以色列和美国开展业务了,未来还会将业务延伸到英国。

Segal 正在针对糖尿病前期和糖尿病患者开展一项研究,观察使用该算法指导病人进行个体化饮食一段时间后,能否逆转糖尿病前期和糖尿病患者的情况。

研究人员希望在未来五年内能找到更多个体化的治疗方法,但还有很多工作要做。

Kashyap 说:“我们的肠道菌群能进行复杂的生化反应。我们现在需要弄清楚,这些细菌如何影响肥胖、糖尿病等这些复杂、多因素疾病的进程。”

“肠道菌群是不断变化的,我们能够对其进行调节。如果我们能弄清楚肠道菌群是如何影响肥胖的进程,我们就能够在多个层面上对肥胖症进行治疗,每个因素都会对疗效产生影响。毫无疑问,菌群是解决方案的一个重要部分。” Kashyap 说。

原文链接:

https://www.bbc.com/future/article/20190228-should-you-go-vegan-for-the-sake-of-your-guts

(第 1-4 问结束,后续 4 问明天继续,敬请期待)

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